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Hokusai VTE Cancer
結論 がん関連静脈血栓塞栓症(VTE)患者におけるVTE再発ならびに大出血予防について,edoxaban経口投与はdalteparin皮下注に対し,非劣性を示した。
コメント 欧米では,がん関連のVTE治療における抗凝固薬の第一選択は低分子heparin(LMWH)である。ただし,わが国ではVTEの治療薬としてLMWHは承認されていないため,直接作用型抗凝固薬(DOAC)の有用性に関心が集まっていた。本研究において,がん関連VTEに対するdalteparin(LMWH)群とedoxaban(DOAC)群との間で,主要評価項目(12ヵ月間のVTE再発あるいは大出血発生率)に差がなく,edoxabanのdalteparinに対する非劣性が示された。大出血はedoxaban群で有意に高率であったが,サブ解析での大出血の内訳はdalteparin群でより重篤な出血が多かったこと,edoxaban群では上部消化管からの出血が多かったことが示されたことから,上部消化管のがんに対する使用は十分な注意が必要であるものの,edoxabanはがん関連VTEに対する抗凝固薬として有用であることが示唆された。(山田典一

目的 LMWHはがん関連VTEの標準療法である。しかし,長期投与のベネフィットがあるかどうかは不明であり,また皮下注薬であることから患者の負担が大きい。一方,直接作用型経口抗凝固薬のLMWHに比しての有効性および安全性は不明である。本試験では,がん関連VTE患者におけるVTE再発または大出血予防について,edoxabanはdalteparinに対し非劣性を示すという仮説を検証した。主要評価項目:12ヵ月のVTE再発または大出血。
デザイン PROBE法,非劣性試験(非劣性:HRの95%CI上限<1.5)。NCT02073682。
セッティング 多施設(114施設),13ヵ国。
期間 登録期間は2015年7月~2016年12月。
対象患者 1,050例。急性症候性または偶然検出された深部静脈血栓症(DVT;膝窩,大腿,腸骨,下大静脈),診断的画像により確認された急性症候性肺血栓塞栓症(PTE),偶然検出されたPTE(区域またはより近位の肺動脈)を有する成人のがん患者。がんは基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん以外,活動性または診断から2年以内のものとした。
【除外基準】-
【患者背景】平均年齢はedoxaban群64.3歳,dalteparin群63.7歳。各群の男性53.1%,50.2%。平均体重78.8kg,79.1kg。edoxaban低用量投与基準に合致23.4%,22.3%。当該VTEの診断:PTE(DVT合併の有無は問わない)62.8%,62.8%,DVT単独37.2%,37.2%,症候性DVTまたはPTE 68.0%,67.0%,偶然検出されたDVTまたはPTE 32.0%,33.0%。活動性がん98.3%,97.5%。再発性がん31.2%,29.0%。
治療法 出血リスクの有無および低用量edoxaban投与基準に合致するかどうかにより層別化後,以下の2群にランダム化。試験薬投与期間は6~12ヵ月とし,6ヵ月経過後の期間は担当医の裁量とした。
edoxaban群:522例。治療用量のLMWHを5日以上皮下注後,60mg 1日1回経口投与。クレアチニンクリアランス30~50mL/分,体重≦60kg,強力なP糖蛋白阻害薬併用の場合は低用量(30mg)投与とした。
dalteparin群:524例。200IU/kg 1日1回(最大量18,000IU)を30日間皮下注。その後は150IU/kg 1日1回皮下注とした。治療中に血小板数が100,000/mL未満となった場合は一時的に減量した。
追跡完了率
結果

●評価項目
主要評価項目はedoxaban群67/522例(12.8%),dalteparin群71/524例(13.5%)で,非劣性基準に合致した(HR 0.97,95%CI 0.70~1.36,非劣性p=0.006,優越性p=0.87)。
VTE再発はedoxaban群41例(7.9%),dalteparin群59例(11.3%)で,同程度であった(リスク差-3.4パーセンテージポイント,95%CI -7.0~0.2,HR 0.71,95%CI 0.48~1.06,p=0.09)。
大出血はedoxaban群36例(6.9%)のほうがdalteparin群21例(4.0%)より多かった(リスク差2.9パーセンテージポイント,95%CI 0.1~5.6,HR 1.77,95%CI 1.03~3.04,p=0.04)。
死亡はedoxaban群206例(39.5%),dalteparin群192例(36.6%)で,死因の大部分ががん関連で,VTEまたは出血関連は各群6例であった。

●有害事象

文献: Raskob GE, et al.; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2018; 378: 615-624. pubmed
関連トライアル AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, BRIDGE, CATCH, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, ENGAGE AF-TIMI 48, ENGAGE AF-TIMI 48 dose and outcomes, ENGAGE AF-TIMI 48 renal function, ENSURE-AF, FIDO, Hokusai VTE genetics, Hokusai-VTE, Hokusai-VTE East Asia patients, PREVENT 2004, PROTECT, RE-COVER, RE-COVER II , SAVE-ONCO
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