抗血栓トライアルデータベース
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MANAGE
結論 非心臓手術後の心筋障害(MINS)患者において,dabigatran 110mg 1日2回投与は主要血管性合併症を抑制し,大出血の有意な増加はみられなかった。MINS患者の転帰は不良であり,dabigatranはそれらの患者の多くについて,主要血管性合併症リスクを抑制する可能性が示された。
コメント 手術は出血を増やすが,術後は血栓イベントが増える。術後に抗凝固薬を使用すれば血栓リスクの高い欧米人ではメリットがある可能性を示した。(後藤信哉

目的 MINSは心血管イベントならびに死亡リスクを上昇させるが,抗凝固療法で予防することができる。dabigatranは周術期静脈血栓塞栓症(VTE)を予防するが,MINS患者のさまざまな血管性合併症を予防することができるかどうかは不明である。本試験では,これらの患者において,dabigatranが主要血管性合併症を予防できるか評価した。有効性主要評価項目:主要血管性合併症(血管死,非致死的心筋梗塞[MI],非出血性脳卒中,末梢動脈血栓症,切断,症候性VTEの複合)。安全性主要評価項目:生命にかかわる出血,大出血,重要臓器の出血。
デザイン ランダム化,プラセボ対照試験。2×2ファクトリアル。intention-to-treat解析。NCT01661101。
セッティング 多施設(84施設),19ヵ国。
期間 登録期間は2013年1月10日~2017年7月17日。追跡は最長2年または試験終了(2017年11月30日)まで。平均追跡期間16ヵ月。
対象患者 1,754例。45歳以上,非心臓手術をうけ,MINS発症から35日以内の患者。
【除外基準】出血性障害または治療用量の抗凝固療法を要する状態(人工弁,VTE,心房細動など)。また,以下の状態がMINS発症後35日以上続く患者も除外した;治療用量の抗凝固療法を開始することは安全ではないと手術担当医が判断,VTE予防のために予防用量の抗凝固薬およびaspirinを必要とし,間欠的空気圧迫法または弾性ストッキングでは不十分と担当医が判断,eGFR<35mL/分。
【患者背景】平均年齢はdabigatran群70歳,プラセボ群70歳。各群の男性52%,51%。MINSの診断:MI 20%,20%,孤立性虚血トロポニン上昇80%,80%。MI既往13%,13%。糖尿病25%,27%。高血圧67%,67%。
治療法 以下の2群にランダム化。
dabigatran群:877例。110mg 1日2回投与。
プラセボ群:877例。
また,プロトンポンプ阻害薬を服用していない患者をomeprazole群(20mg 1日1回投与)またはプラセボ群にランダム化した。omeprazoleに関する報告は別途。
追跡完了率 99%。
結果

●評価項目
試験薬の早期中止はdabigatran群401例(46%),プラセボ群380例(43%)。
有効性主要評価項目はdabigatran群97例(11%)で,プラセボ群133例(15%)にくらべ抑制された(HR 0.72,95%CI 0.55-0.93,p=0.0115)。
個々の項目は以下の通り。
血管死:52例(6%),64例(7%),HR 0.80,95%CI 0.56-1.16。
非致死的MI:35例(4%),43例(5%),HR 0.80,0.51-1.26。
非出血性脳卒中:2例(<1%),10例(1%),HR 0.20,0.04-0.90。
末梢動脈血栓症:0例,4例(<1%)。
切断:18例(2%),26例(3%),HR 0.70,0.38-1.27。
症候性VTE:8例(1%),17例(2%),HR 0.47,0.20-1.08。
安全性主要評価項目はdabigatran群29例(3%),プラセボ群31例(4%)で,同程度であった(HR 0.92,95%CI 0.55-1.53,p=0.78)。
個々の項目は以下の通り。
生命にかかわる出血:9例(1%),8例(1%),HR 1.11,0.43-2.88。
大出血:21例(2%),25例(3%),HR 0.83,0.46-1.48。
重要臓器の出血:5例(1%),10例(1%),HR 0.49,0.17-1.43。

●有害事象

文献: Devereaux PJ, et al., MANAGE Investigators Dabigatran in patients with myocardial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2018; 391: 2325-2334. pubmed
関連トライアル ADVANCE-2, ANTARCTIC, ATLAS ACS-TIMI 46 , CASSIOPEA, COMPASS CAD, COMPASS PAD, ENGAGE AF-TIMI 48 dose and outcomes, ESPRIT , PICASSO, RE-COVER, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-MEDY & RE-SONATE, RE-NOVATE, RECORD2
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