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PPI+チエノピリジン系抗血小板薬併用による脳血管転帰
結論 チエノピリジン系抗血小板薬+プロトンポンプ阻害薬(PPI)併用は虚血性脳卒中および脳卒中/心筋梗塞(MI)/心血管死の複合のリスクを上昇させた。本知見は,チエノピリジン系抗血小板薬を併用する患者においてPPIの処方を減らすこと,ならびに医薬品副作用監視を推奨する現行のガイドラインを裏付けるものである。

目的 薬物動態および先行研究より,チエノピリジン系抗血小板薬およびPPI併用の心血管転帰については,相反するデータが報告されている。一方,脳血管転帰に関するエビデンスは確立されておらず,臨床上の課題となっている。本研究では,両薬剤併用が好ましくない脳血管転帰におよぼす影響を検討した。
方法 PubMed,Ovid MEDLINE,Ovid Embaseにて,開始日から2017年7月20日まで,チエノピリジン系抗血小板薬およびPPIの関連を検討したランダム化比較試験(RCT)およびコホート研究を検索した。検索対象は英文論文に限定した。
対象:(1)主要対象基準として,チエノピリジン系抗血小板薬+PPI併用投与患者とチエノピリジン系抗血小板薬単独投与患者を含む試験,(2)主要または副次評価項目として好ましくない脳血管転帰を報告している試験,(3)追跡期間6ヵ月以上,(4)成人患者(>18歳)。
対象 22研究,131,714例。RCT 12件(68,296例)+コホート研究10件(63,418例)。RCTはCOGENTCAPRIECREDOPRODIGYPLATO TRANSLATE-ACSTRILOGY ACSTRITON-TIMI 38を含む。
対象患者別では,急性冠症候群患者16研究,脳卒中,MI,末梢動脈疾患の既往を有する心血管高リスク患者2研究,消化性潰瘍患者2研究,虚血性脳卒中患者2研究。
主な結果 ・主要転帰
PPI+チエノピリジン系抗血小板薬併用はチエノピリジン系抗血小板薬単独にくらべ,以下の項目のリスク上昇と関連していた。
虚血性脳卒中(6研究):リスク比[RR]1.74,95%CI 1.41-2.16,p<0.001,I2=0%。
脳卒中/MI/心血管死の複合(14研究):RR 1.14,95%CI 1.01-1.29,p=0.04,I2=75%。
MI(15研究):RR 1.19,95%CI 1.00-1.40,p=0.05,I2=80%。

以下の項目との関連はみられなかった。
脳卒中(7研究):RR 1.12,95%CI 0.94-1.35,p=0.22,I2=42%。
心血管死(10研究):RR 1.04,95%CI 0.93-1.17,p=0.49,I2=18%。
全死亡(10研究):RR 1.21,95%CI 0.89-1.64,p=0.23,I2=87%。
大/小出血(3研究):RR 1.19,95%CI 0.88-1.61,p=0.27,I2=59%。

・虚血性脳卒中既往例
虚血性脳卒中既往例において,PPI+チエノピリジン系抗血小板薬併用はチエノピリジン系抗血小板薬単独にくらべ,リスク上昇との関連はみられなかった。
脳卒中再発(2研究):RR 1.24,95%CI 0.75-2.05,p=0.39,I2=0%。
脳卒中/MI/心血管死の複合(2研究):RR 1.33,95%CI 0.81-2.19,p=0.26,I2=37%。

・補正後解析
潜在的交絡因子を補正後,PPI+チエノピリジン系抗血小板薬併用はチエノピリジン系抗血小板薬単独にくらべ,全脳卒中,脳卒中/MI/心血管死の複合のリスク上昇と関連していたが,MI,心血管死,全死亡との関連はみられなかった。
全脳卒中(4研究):HR 1.30,95%CI 1.04-1.61,p=0.02,I2=0%。
脳卒中/MI/心血管死の複合(8研究):HR 1.23,95%CI 1.03-1.47,p=0.02,I2=82%。
MI(7研究):HR 1.19,95%CI 0.93-1.52,p=0.16,I2=83%。
心血管死(6研究):HR 1.07,95%CI 0.82-1.39,p=0.64,I2=47%。
全死亡(8研究):HR 1.11,95%CI 0.81-1.53,p=0.51,I2=82%。
文献: Malhotra K, et al. Cerebrovascular Outcomes With Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke 2018; 49: 312-8. pubmed
関連トライアル clopidogrel投与患者におけるCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用にもとづく心血管リスク, COGENT, COGENT aspirin dose, FAST-MI CYP2C19 and PPI, Ho PM et al, Leonard CE et al, PEGASUS-TIMI 54 peripheral artery disease, PEGASUS-TIMI 54 prevention of stroke, TRA 2P-TIMI 50 new ischemic stroke, TRA 2P-TIMI 50 thienopyridine, 急性脳梗塞/TIA患者への抗血小板療法:2剤併用療法と単剤療法の比較, 急性脳梗塞/TIA患者への抗血小板療法:2剤併用療法と単剤療法の比較(2013), 心筋梗塞患者におけるDAPT延長による心血管イベント二次予防
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