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ENGAGE AF-TIMI 48 valvular heart disease
結論 弁膜症の存在は死亡,主要有害心血管事象(MACE),大出血リスクを上昇させたが,edoxabanのwarfarinに対する相対的有効性および安全性には影響を及ぼさなかった。
コメント ENGAGE AF-TIMI 48の弁膜症患者は非弁膜症患者と比べ,ワルファリン群との比較において有効性,安全性指標に特に差はみられなかったという結果である。ここで読者は少し疑問に思うかもしれない。弁膜症性心房細動は試験には含まれていないはずでは…。
本論文における弁膜症の範囲は,大動脈弁/僧帽弁逆流,大動脈弁狭窄,機械弁を除く弁手術歴のある症例である。したがって,日本循環器学会ガイドラインで言うところの弁膜症性の定義とは違うことを認識しておく必要がある。(是恒之宏

目的 弁膜症性心房細動患者に対する至適抗凝固療法は確立されていない。本論文はENGAGE AF-TIMI 48のサブ解析として,弁膜症の有無によりedoxabanのwarfarinに対する有効性および安全性を検討し,また,試験薬治療と弁膜症の存在,種類の間に交互作用がみられるかについて評価を行った。弁膜症は中等度以上の大動脈/僧帽弁閉鎖不全,大動脈狭窄,弁手術歴(生体弁置換,弁修復術,弁形成術)の現症/既往を有するものとした。有効性主要評価項目:脳卒中または全身性塞栓症。安全性主要評価項目:ISTH出血基準大出血
デザイン ENGAGE AF-TIMI 48は無作為化,二重盲検,ダブルダミー試験。
セッティング 多施設,複数国。
期間 追跡期間中央値は2.8年。
対象患者 21,046例。ENGAGE AF-TIMI 48対象患者(無作為割付前12ヵ月以内に心電図で心房細動が確認され,かつCHADS2スコア2点以上の患者)21,105例のうち,弁膜症に関するデータが入手できた症例。
【ENGAGE AF-TIMI 48の除外基準】中等度以上の僧帽弁狭窄,機械弁,出血高リスク,重度の腎不全,抗血小板薬2剤併用療法が必要,他に抗凝固療法の適応病態を有する。
【患者背景】平均年齢*は弁膜症患者71.8歳,非弁膜症患者70.4歳。それぞれの女性*42.2%,37.5%。BMI(kg/m2*8.8,29.6。人種*:白人84.3%,80.3%,アジア人10.9%,14.3%。無作為割付時のaspirin服用*29.5%,29.3%。心房細動の種類*:発作性19.7%,26.4%,持続性24.1%,22.9%,永続性56.2%,50.7%。平均CHADS2スコア*2.92,2.83。平均CHA2DS2-VAScスコア *4.56,4.30。平均HAS-BLED出血リスクスコアp=0.018)2.55,2.50。
*p<0.001
治療法 ENGAGE AF-TIMI 48は以下の3群に割付。
edoxaban高用量群:7,035例。60mg 1日1回投与。
edoxaban低用量群:7,034例。30mg 1日1回投与。
warfarin群:7,036例。PT-INR 2.0~3.0となるよう用量調整投与。
edoxaban両用量群とも,CrCl 30~49mL/分,体重≦60kg,強力なP糖蛋白阻害薬併用の場合は用量を半分に減量した。
追跡完了率
結果

●評価項目
2,824例(13%)が弁膜症を有していた。
ベースライン時の患者特性を調整後,弁膜症患者は非弁膜症患者にくらべ,有効性主要評価項目は同程度であったが,死亡,MACE,安全性主要評価項目が多かった。
有効性主要評価項目:弁膜症患者1.79%/年 vs. 非弁膜症患者1.80%/年,HR 0.94,95%CI 0.78-1.14,p=0.56。
全死亡:5.98%/年vs. 3.73%/年,HR 1.40,1.26-1.56,p<0.001。
MACE:6.44%/年vs. 4.50%/年,HR 1.29,1.16-1.43,p<0.001。
安全性主要評価項目:3.16%/年vs. 2.50%/年,HR 1.21,1.03-1.42,p=0.02。
弁膜症の有無にかかわらず,edoxaban高用量は warfarinと同程度の有効性・安全性を示した。
有効性主要評価項目は,弁膜症患者:edoxaban高用量群1.39%/年 vs. warfarin群2.02%/年,HR 0.69,0.44-1.07,非弁膜症患者:1.60%/年vs. 1.77%/年,HR 0.91,95%CI 0.77-1.07,交互作用p=0.26。
大出血は,弁膜症患者:edoxaban高用量群3.28%/年vs. warfarin群4.46%/年,HR 0.74,0.53-1.02,非弁膜症患者:2.66%/年 vs. 3.27%/年,HR 0.82,0.71-0.94,交互作用p=0.57。

●有害事象

文献: De Caterina R, et al. Valvular Heart Disease Patients on Edoxaban or Warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 1372-82. pubmed
関連トライアル ENGAGE AF-TIMI 48, ENGAGE AF-TIMI 48 cerebrovascular events, ENGAGE AF-TIMI 48 dose and outcomes, ENGAGE AF-TIMI 48 East Asian patients, ENGAGE AF-TIMI 48 mortality, ENGAGE AF-TIMI 48 previous stroke/TIA, ENGAGE AF-TIMI 48 renal function, ENGAGE AF-TIMI 48 transition to open-label anticoagulation, ENGAGE AF-TIMI 48 VKA experienced and naive, ENSURE-AF, 弁膜症合併心房細動患者に対するNOAC
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