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Hart R et al Impact of body mass index and genetics on warfarin major bleeding outcomes in a community setting
結論 BMIはwarfarin投与の評価や管理に関する,臨床的に重要な因子であることが示唆された。大出血とBMIの関連については,本解析で示された肥満とCYP4F2*3の関連も含め,今後さらに検討すべきである。

目的 先行研究より,BMIとwarfarinの治療用量の関連が示唆されているが,地域住民においてBMIと臨床転帰との関連を評価した研究はない。また,これまでにwarfarinの用量調整および大出血リスクに影響を及ぼす3つの遺伝子(CYP2C9,VKORC1,CYP4F2)が同定されており,CYP2C9ならびにVKORC1の変異は大出血リスク上昇と関連する一方,CYP4F2の変異は大出血リスク低下と関連するとされている。本研究では,BMIとwarfarinによる大出血リスクとの関連を評価し,さらに探索的解析として,CYP2C9,VKORC1,CYP4F2の変異,肥満,大出血リスクとの交互作用を検討した。主要評価項目:大出血。
デザイン 後ろ向きケースコントロール研究。
セッティング 多施設,米国。
期間 登録期間は2005年1月1日~2011年4月1日。
対象患者 570例。Group Health(GH;60万人の患者を擁するワシントン州の非営利医療保険機関)登録患者より同定された,18歳以上,warfarin投与中に大出血が発現した患者および対照患者。
【除外基準】-
【患者背景】平均年齢は大出血群71.1歳,対照群69.5歳。それぞれの男性50.6%,57.7%。白人93.5%,94.4%。肥満(BMI≧30)47%,58%(p=0.01)。併存症:高血圧74.3%,63.9%(p<0.01),うっ血性心不全38.1%,22.3%(p<0.01)。warfarinの服用に関連する診断:心房細動33.6%,44.6%(p<0.01),深部静脈血栓症11.7%,13.8%,肺塞栓症10.2%,8.5%,脳卒中10.2%,6.6%,心臓弁置換20.4%,10.5%(p=0.01)。平均warfarin投与期間3.4年,3.7年。
治療法 以下の2群により解析を行った。
大出血群:205例。当該イベント発症前の1年間継続してGHに加入しており,前年に大出血が発現していない患者。
対照群:305例。大出血発現以外の条件が大出血群と合致している症例。
追跡完了率
結果

●評価項目
肥満例は非肥満例にくらべ,大出血リスクが有意に低かった(肥満例の割合:大出血群47.2% vs. 対照群58.0%,調整後OR 0.60,95%CI 0.39-0.92)。
warfarin投与期間で層別化すると,肥満例の非肥満例に対する大出血リスクは,1年未満では同程度であったが(OR 0.78,95%CI 0.40-1.54),1年以上では低下した(OR 0.56,95%CI 0.35-0.90,肥満とwarfarin投与期間の交互作用のp=0.72)。
大出血リスクにおける遺伝子変異と肥満の関連に関し,CYP4F2*3変異については交互作用が認められた(交互作用p=0.049)。CYP4F2*3変異例では,肥満例の非肥満例に対する大出血リスクは同程度であったが(OR 0.98,95%CI 0.59-1.62),野生型例では有意差が認められ(OR 0.49,95%CI 0.30-0.79),大出血リスクに対する肥満の保護作用が示唆された。
CYP4F2*3変異例の野生型に対する大出血リスクは,肥満例ではOR 0.98,95%CI 0.61-1.56,非肥満例ではOR 0.49,95%CI 0.30-0.81。
CYP2C9およびVKORC1については,上記の交互作用は認められなかった。

●有害事象

文献: Hart R, et al. Impact of Body Mass Index and Genetics on Warfarin Major Bleeding Outcomes in a Community Setting. Am J Med 2017; 130: 222-8. pubmed
関連トライアル Jones DW et al
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