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CLEAR III Clot Lysis:Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage Phase III
結論 脳室ドレーンを留置された脳室内出血患者において,alteplase注入による血腫洗浄は生理食塩水による洗浄にくらべ,機能的転帰(mRS≦3)の改善を認めなかった。プロトコールにもとづく脳室ドレーンを介したalteplaseの注入は,安全のようであった。alteplaseを用いた完全な脳室内出血除去術施行率の上昇が機能的転帰良好を増加させるかについては,更なる検討が必要である。

目的 脳室内出血は予後が不良で,死亡率は50%以上,機能的転帰が良好な生存者は20%以下と報告されているが,先行研究より,血腫の除去が生存率や長期機能的転帰を改善することが示唆された。本研究では,alteplaseによる脳室内血腫の除去はプラセボによる除去にくらべ,機能的転帰を改善するという仮説を検討した。有効性主要評価項目:機能的転帰良好(180日後のmodified Rankin Score[mRS]≦3)。
デザイン 無作為割付,二重盲検試験。NCT00784134。
セッティング 多施設(73施設),8ヵ国(ブラジル,カナダ,ドイツ,ハンガリー,イスラエル,スペイン,英国,米国)。
期間 登録期間は2009年9月18日~2015年1月13日。追跡終了は2016年1月13日。
対象患者 500例。18~80歳,脳室ドレーンを留置した,集中治療室にて状態が安定している(>5mLの血腫拡大がない),出血量<30mL未満の非外傷性脳内出血により第三/第四脳室が閉塞してから24時間以内,基礎疾患がない患者。
【除外基準】-
【患者背景】年齢中央値はalteplase群59歳,プラセボ群59歳。各群の女性42%,47%。登録時抗凝固療法中8%,12%。登録時抗血小板療法中22%,29%。脳室内血腫量中央値21.2mL,22.4mL。脳内血腫量中央値8.3mL,7.2mL。無作為割付時のNational Institute of Health stroke scale(NIHSS)中央値19,20。発症-来院時間中央値1.5時間,1.5時間。試験薬総投与回数中央値5回,12回(p<0.0001)。投与期間中央値1日,4日(p<0.0001)。
治療法 以下の2群に無作為割付。CTスキャンは投与の間24時間間隔で実施した。
alteplase群:249例。脳室ドレーンを介し1mgを8時間間隔で最大12回注入。
プラセボ群:251例。0.9%生理食塩水をalteplase群と同様に注入。
追跡完了率 180日間の追跡完了はalteplase群246/249例,プラセボ群245/251例。
結果

●評価項目
有効性主要評価項目(転帰良好)はalteplase群117例(48%),プラセボ群110例(45%)で,同程度であった(RR 1.06,95%CI 0.88-1.28,p=0.554)。脳室内出血量ならびに視床脳内出血により調整後,両群間の差は3.5%(RR 1.08,0.90-1.29,p=0.420)であった。
180日後の死亡率はalteplase群46例(18%)と,プラセボ群73例(29%)にくらべ低かった(HR 0.60,95%CI 0.41-0.86,p=0.006)。しかし,mRS 5は42例(17%)vs. 21例(9%)とalteplase群のほうが多かった(RR 1.99,1.22-3.26,p=0.007)。
脳室炎,重篤な有害事象はalteplase群のほうが少なかった。症候性出血は両群で同程度であった。
脳室炎:17例(7%)vs. 31例(12%),RR 0.55,0.31-0.97,p=0.048。
重篤な有害事象:114例(46%)vs. 151例(60%),RR 0.76,0.64-0.90,p=0.002。
症候性出血:6例(2%)vs. 5例(2%),RR 1.21,0.37-3.91,p=0.771。

●有害事象
lteplase群のほうが少なかった。症候性出血は両群で同程度であった。
脳室炎:17例(7%)vs. 31例(12%),RR 0.55,0.31-0.97,p=0.048。
重篤な有害事象:114例(46%)vs. 151例(60%),RR 0.76,0.64-0.90,p=0.002。
症候性出血:6例(2%)vs. 5例(2%),RR 1.21,0.37-3.91,p=0.771。
[有害事象]

文献: Hanley DF, et al.; CLEAR III Investigators. Thrombolytic removal of intraventricular haemorrhage in treatment of severe stroke: results of the randomised, multicentre, multiregion, placebo-controlled CLEAR III trial. Lancet 2017; 389: 603-11. pubmed
関連トライアル alteplase静注における治療時間の遅れ,年齢,脳卒中重症度の影響, alteplase投与後の脳内出血リスク(STT二次解析), DIAS-3, ECASS III additional outcomes, ENCHANTED, EPITHET, IST-3 brain imaging signs, STRokE DOC
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