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EUCLID
結論 症候性末梢動脈疾患(PAD)患者における心血管イベント抑制について,ticagrelorのclopidogrelに比しての有効性は認められなかった。大出血発症率は両群で同程度であった。

目的 PADは,有害心血管イベントおよび下肢イベントをともなう全身性アテローム性動脈硬化症の徴候であると考えられている。先行研究ではclopidogrel単独療法はaspirinにくらべ,有害心血管イベントリスクを低減したことが示唆された。本研究は症候性PAD患者において,ticagrelor単独療法による心血管イベント抑制はclopidogrelにくらべ優れているという仮説を検証した。主要評価項目:心血管死,心筋梗塞,脳梗塞の複合。安全性主要評価項目:TIMI出血基準大出血
デザイン 無作為割付,二重盲検, event-driven試験,intention-to-treat解析。NCT01732822。
セッティング 多施設(811施設),28ヵ国。
期間 登録期間は2012年12月~2014年3月。追跡期間中央値は30ヵ月。
対象患者 13,885例。50歳以上の症候性PAD患者で,無作為割付の30日以上前に下肢血行再建術を施行した症例,あるいはスクリーニング時の足関節上腕血圧比(ABI)がスクリーニング時≦0.80かつ無作為割付時に≦0.85の症例。ABIが≧1.4の症例については,足趾上腕血圧比(TBI)がスクリーニング時≦0.60かつ無作為割付時≦0.65の症例。
【除外基準】DAPTまたはaspirin投与中またはその予定,出血リスク上昇,長期抗凝固療法,clopidogrel代謝不良(CYP450 2C19機能喪失)。
【患者背景】平均年齢はticagrelor群66歳,clopidogrel群66歳。各群の女性27.5%,28.5%。試験登録基準:血行再建術施行56.6%,56.8%,ABI/TBI値43.4%, 43.2%。下肢の症状:無症候性18.9%,18.6%,軽度/中等度の跛行53.0%,53.7%,重度の跛行23.4%,23.1%。病歴:脳卒中8.3%,8.2%。冠動脈疾患29.1%,28.9%,心筋梗塞17.9%,18.4%。
治療法 以下の2群に無作為割付。
ticagrelor群:6,930例。90mg 1日2回投与。
clopidogrel群:6,955例。75mg 1日1回投与。
追跡完了率 追跡不能はticagrelor群1例,clopidogrel群4例。
結果

●評価項目
有効性主要評価項目はticagrelor群751例(10.8%)。clopidogrel群740例(10.6%)と,同程度であった(HR 1.02,95%CI 0.92-1.13,p=0.65)。各項目は以下の通り。
心血管死:5.2%,4.9%, HR 1.07,95%CI 0.92-1.23,p=0.40。
心筋梗塞:5.0%,4.8%, HR 1.06,95%CI 0.91-1.23,p=0.48。
虚血性脳卒中:1.9%,2.4%,HR 0.78,95%CI 0.62-0.98,p=0.03。
副次評価項目(有効性主要評価項目+入院に至る急性下肢虚血):12.1%,12.0%,HR 1.02,95%CI 0.92-1.12,p=0.74。
入院に至る急性下肢虚血:1.7%,1.7%,HR 1.03,95%CI 0.79-1.33,p=0.85。
下肢血行再建術:12.2%,12.8%,HR 0.95,95%CI 0.87-1.05,p=0.30。
安全性主要評価項目は両群で同程度であった(1.6%,1.6%,HR 1.10,95%CI 0.84-1.43,p=0.49)。
致死的出血:0.1%,0.3%,HR 0.53,95%CI 0.25-1.13,p=0.10。
頭蓋内出血:0.5%,0.5%,HR 1.06,95%CI 0.66-1.70,p=0.82。
TIMI出血基準小出血:1.2%,1.0%,HR 1.32,95%CI 0.96-1.83,p=0.09。

●有害事象
ticagrelor群はclopidogrel群にくらべて早期の投与中止が多かった(30.1%,25.9%,HR 1.21,95%CI 1.14-1.29,p<0.001)。
これはおもに呼吸困難(4.8%,0.8%,p<0.001),何らかの出血イベント(2.4%,1.6%,p<0.001)によるものであった。

文献: Hiatt WR, et al.; EUCLID Trial Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med 2017; 376: 32-40. pubmed
関連トライアル PEGASUS-TIMI 54, PLATO, PLATO primary PCI, PLATO renal function, PLATO total events, PLATO undergoing CABG, SOCRATES, TRILOGY ACS, TRITON-TIMI 38, UC Davis PAD Registry
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