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ENGAGE AF-TIMI 48 previous stroke/TIA
結論 脳梗塞/一過性脳虚血発作(TIA)既往の心房細動患者は非既往患者にくらべ,血栓塞栓症再発および出血リスクが高かった。脳梗塞/TIA既往の有無にかかわらず,高用量edoxabanの有効性はwarfarinと同等であり,安全性はより優れていた。

目的 脳梗塞/TIA既往の心房細動患者は,抗凝固療法を行っても脳血管イベント再発リスクが高い。本解析はENGAGE AF-TIMI 48の事前に定められたサブ解析として,脳梗塞/TIA既往の有無によりwarfarinとedoxabanの比較を行った。有効性主要評価項目:脳卒中+全身性塞栓症の複合,安全性主要評価項目:大出血。
デザイン ENGAGE AF-TIMI 48は無作為割付,二重盲検試験。NCT00781391。
セッティング
期間 追跡期間は中央値2.8年。
対象患者 21,105例。21歳以上,無作為割付前12ヵ月以内に心電図で心房細動が確認された患者で,CHADS2スコア2点以上,試験期間中に抗凝固療法を予定されている症例。
【除外基準】頭蓋内出血既往,重篤な腎機能障害(クレアチニンクリアランス[CrCl]<30mL/分),出血高リスク,他に抗凝固薬の適応を有する,抗血小板薬2剤併用療法を要する患者。
【脳梗塞/TIAの既往の有無別の患者背景】平均年齢は既往群70.4歳,非既往群70.7歳*。それぞれの男性61.8%,61.9%。心房細動の病型*:発作性26.1%,25.2%,持続性20.4%,24.1%,永続性53.5%,50.7%。リスク因子:75歳以上35.5%,42.0%*,うっ血性心不全42.4%,63.4%*,糖尿病26.6%,39.9%*,高血圧既往86.2%,96.5%*, CHADS2スコア4~6 67.0%,5.1%*。用量減量*:腎不全20.3%,18.2%*,低体重13.8%,8.4%*,verapamil/qinidine併用3.5%,3.1%。ビタミンK拮抗薬の服用未経験39.7%,41.6%(p=0.010)。無作為割付時の薬物療法:aspirin 28.2%,29.7%(p=0.031),thienopyridine 3.6%,1.8%*,amiodarone 10.2%,12.4%*,digoxin/digitalis製剤28.6%,30.5%(p=0.005)。*p<0.001。
治療法 ENGAGE AF-TIMI 48はedoxaban高用量群(7,035例。60mg 1日1回),edoxaban低用量群(7,034例。30mg 1日1回),warfarin群(PT-INR 2.0~3.0,TTR中央値 68.4%)に無作為割付。edoxabanは高用量のみが認可されたため,本解析では高用量edoxaban高用量群とwarfarin群の比較にフォーカスをあてた。
追跡完了率
結果

●評価項目
脳梗塞/TIA既往は5,973例(28.3%)で,67%はCHADS2スコア>3,36%が≧75歳であった。
脳梗塞/TIA既往患者は非既往患者(15,132例)にくらべ,脳卒中+全身性塞栓症(2.83%/年,1.42%/年,補正後HR 1.97,95%CI 1.73-2.24,p<0.001),大出血(3.03%/年,2.64%/年,p<0.001),頭蓋内出血(0.70%/年,0.40%/年,p<0.001)のいずれも多かった。
脳梗塞/TIA既往の有無別のイベント発症率は以下の通りで,治療とサブグループ間の交互作用は認めなかった。
脳卒中+全身性塞栓症の複合:既往あり;edoxaban高用量群2.44%/年,warfarin群2.85%/年,HR 0.86,0.67-1.09,p=0.20,既往なし;1.24%/年,1.41%/年,HR 0.88,0.72-1.08,p=0.22,交互作用p=0.86。
大出血:既往あり;3.25%/年,3.86%/年,HR 0.84,0.67-1.06,p=0.14,既往なし;2.72%/年,3.47%/年,HR 0.79,0.68-0.91,p=0.002,交互作用p=0.60。
頭蓋内出血発現率:既往あり;0.62%/年,1.09%/年,HR 0.57,0.36-0.92,既往なし;0.30%/年,0.73%/年,HR 0.41,0.27-0.61,p<0.001,交互作用p=0.28。

●有害事象

文献: Rost NS, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Outcomes With Edoxaban Versus Warfarin in Patients With Previous Cerebrovascular Events: Findings From ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48). Stroke 2016; 47: 2075-82. pubmed
関連トライアル ARISTOTLE, ARISTOTLE major bleeding, ARISTOTLE previous stroke/TIA, AVERROES previous stroke/TIA, COMPARE, EAFT 1993, ENGAGE AF-TIMI 48, ENGAGE AF-TIMI 48 cerebrovascular events, ENGAGE AF-TIMI 48 dose and outcomes, ENGAGE AF-TIMI 48 East Asian patients, ENGAGE AF-TIMI 48 mortality, ENGAGE AF-TIMI 48 regional differences, ENGAGE AF-TIMI 48 transition to open-label anticoagulation, ENGAGE AF-TIMI 48 VKA experienced and naive, ORBIT-AF bridging, PLATO history of stroke, PROTECT AF, RE-LY Asian subgroup, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-LY risk of bleeding, ROCKET AF, ROCKET AF East Asian patients, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF intracranial hemorrhage, ROCKET AF major bleeding, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF temporary interruption, SPAF III 1996, SPORTIF V, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性
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