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ENGAGE AF-TIMI 48 mortality
結論 ENGAGE AF-TIMI 48において,warfarin群にくらべ,edoxaban群で全死亡および心血管死が抑制されたが,これはedoxaban群で大出血が抑制されたためであった。edoxabanは直接的にも(致死性出血が少ない),間接的にも(出血関連の合併症および非致死性出血後の治療中止が少ない),死亡リスクを抑制した。
コメント エドキサバンの第III相試験では,低用量群(標準用量30mg,調整用量15mg)で脳梗塞がワルファリンより有意に多かったにもかかわらず,死亡率が有意に低かったことが興味ある結果の一つであった。今回,高用量群(承認用量)と低用量群における死因に関する詳細な解析が報告された。その結果,心血管死はエドキサバンの両用量群とも,ワルファリン群に比し有意に低かった。しかし,論文図1が示すように突然死,心不全死,脳梗塞による死亡に差はなく,fatal bleedingでの差が心血管死の結果改善につながっていることが明らかになった。抗凝固薬は諸刃の剣であり,有効性を保ちつつ,いかに安全なプロファイルを備えるかが重要であることをあらためて示す結果となった。(是恒之宏

目的 ENGAGE AF-TIMI 48において,edoxabanはwarfarinに対し,脳卒中/全身性塞栓症予防について非劣性を示し,心血管死,大出血,頭蓋内出血を抑制した。しかし,warfarinと比較してのNOACの死因や出血および死亡の関連についてのデータは十分ではない。本研究では,edoxabanによる死亡抑制効果に関連する因子を検討した。有効性主要評価項目:脳卒中または全身性塞栓症。安全性主要評価項目:ISTH出血基準大出血
デザイン ENGAGE AF-TIMI 48は無作為割付,二重盲検試験。intention-to-treat解析,on-treatment解析(出血に関して)。
セッティング
期間 追跡期間中央値2.8年。
対象患者 21,105例。無作為割付前12ヵ月以内に心房細動が確認された,CHADS2スコア≧2の患者。
【主要除外基準】出血高リスク,クレアチニンクリアランス(CrCl)<30mL/分,抗血小板薬2剤併用療法が必要,急性冠症候群または脳卒中発症から30日以内など。
【患者背景】-
治療法 以下の3群に無作為割付。
edoxaban高用量群:7,035例。60mg 1日1回投与。
edoxaban低用量群:7,034例。30mg 1日1回投与。
warfarin群:7,036例。PT-INR 2.0~3.0となるよう用量調整投与。
edoxaban両用量群とも,CrCl<50mL/分,体重≦60kg,verapamil,quinidine,dronedarone併用の場合は,用量を半分に減量した。
追跡完了率
結果

●評価項目
全死亡は,warfarin群839例(4.35%/年),edoxaban高用量群773例(3.99%/年,p=0.08),低用量群737例(3.80%/年,p=0.006)。
心血管死でもっとも多くみられた3つの原因(心臓突然死,心不全,脳梗塞),悪性腫瘍,その他の非心血管死について,治療群間に差はみられなかった。
心臓突然死:warfarin群1.40%/年,edoxaban高用量群1.28%/年,低用量群1.20%/年。
心不全/ショック:0.74%/年,0.67%/年,0.61%/年。
脳梗塞:0.24%/年,0.23%/年,0.28%/年。
悪性腫瘍:0.44%/年,0.49%/年,0.48%/年。
非心血管死/非悪性腫瘍関連死:0.75%/年,0.77%/年,0.60%/年。
致死的出血は,warfarin群の65例(0.33%/年)にくらべ,edoxaban高用量群(35例[0.18%/年],HR 0.54,p=0.003),および低用量群(24例[0.12%/年],HR 0.37,p<0.001)で少なかった。
致死的出血のうち,致死的頭蓋内出血はwarfarin群0.27%/年,edoxaban高用量群0.15%/年,低用量群0.07%/年。
致死的出血または死亡の起因となった出血イベントは,warfarin群101例(0.52%/年)にくらべ,edoxaban高用量群59例(0.30%/年,p=0.001)および低用量群54例(0.28%/年,p<0.001)で少なかった。
非致死的出血発現後の試験薬中断は,warfarin群2.72%/年にくらべ,edoxaban高用量群2.23%/年(p=0.004),低用量群1.32%/年(p<0.001)で少なかった。
p値はすべてwarfarin群に対して)

●有害事象

文献: Giugliano RP, et al. Mortality in Patients with Atrial Fibrillation Randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Am J Med 2016; 129: 850-7.e2. pubmed
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