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AMPLIFY cancer patients
結論 apixabanは静脈血栓塞栓症(VTE)をともなう癌患者に対する有用な治療選択肢であることが示された。しかしながら,この結果を確認するには,同患者集団でapixabanを低分子量heparin(LMWH)と比較する更なる研究が必要である。
コメント 癌関連VTE患者では,非癌患者と比較すると,治療中のVTE再発ならびに出血性合併症も有意に高率であることが知られている。本検討では,AMPLIFY研究の対象のうちの癌関連VTE患者をサブ解析し,活動性癌患者でも癌既往歴を有する患者でも,6ヵ月間の従来治療(エノキサパリン+ワルファリン)群と比較すると,アピキサバン群でVTE再発も大出血発生も低率であり,有効かつ安全に使用可能であることが示唆された。欧米ではACCPガイドラインをはじめ,癌関連VTE再発抑制に用いる抗凝固薬としてはワルファリンよりも低分子量ヘパリンが推奨されている。今後,NOACで低分子量ヘパリンに匹敵する効果と安全性が得られるかの比較検討結果が待たれるところである。(山田典一

目的 癌患者ではVTEが発症する傾向がある。先行試験ではビタミンK拮抗薬治療下のVTE合併癌患者において,VTE再発,出血合併症の発症率が高いことが示された。AMPLIFY試験では,apixabanのenoxaparin+warfarinに対する非劣性が示され,出血は抑制された。本サブグループ解析では,活動性癌/癌既往患者において,apixabanとenoxaparin+warfarinの有効性と安全性を比較した。有効性主要評価項目:客観的に確認された症候性VTEまたはVTE関連死。安全性主要評価項目:試験薬中止後2日以内の大出血。
デザイン AMPLIFYは無作為化,二重盲検試験。有効性:intention-to-treat解析,安全性:試験薬を1回以上投与された全例における解析。
セッティング
期間
対象患者 5,395例。18歳以上,客観的に診断された症候性近位部深部静脈血栓症(DVT)または肺塞栓症(PE),もしくは両者を合併している患者。
【除外基準】活動性出血/出血高リスク,抗血小板薬二剤併用/aspirin(≧165 mg/日)/cytochrome P-450 3A4の強力な阻害薬による治療,LMWH/未分画heparin/fondaparinuxを48時間以上投与,当該VTEに対する血栓除去術/大静脈フィルター/血栓溶解療法,クレアチニンクリアランス(CCr)<25mL/分,ヘモグロビン<9g/dL,血小板数<100,000 mm3,余命<6ヵ月,活動性癌(過去6ヵ月以内に診断/治療)のため長期LMWH投与が必要と判断された症例。
【患者背景】
・活動性癌患者(169例,過去6ヵ月以内に癌の診断/治療を受けた症例)
平均年齢はapixaban群65.5歳,enoxaparin/warfarin群65.1歳。各群の男性56.8%,60.5%。平均体重79.16 kg,81.69 kg。CCr≦30/>30~50(mL/分,%)3.4/8.0,1.2/13.6。当該DVT/PE比2.03:1,2.68:1,近位DVT(大腿/総大腿/腸骨静脈に血栓を伴う)79.3%,82.4%,中等度/広範型PE 83.3%,77.3%。
・癌既往患者(365例,6ヵ月以上前に癌と診断され,現在治療をうけていない症例)
各群の平均年齢は69.3歳,67.4歳。男性48.9%,52.5%。平均体重83.02 kg,82.40 kg。CCr≦30/>30~50(mL/分,%)1.1/15.6,1.7/12.8。当該DVT/PE比1.35:1,1.32:1,近位DVT 78.8%,74.2%,中等度/広範型PE 79.2%,75.6%。
・非癌患者(4,861例)
各群の平均年齢は56.0歳,55.6歳。男性59.1%,59.5%。平均体重84.88 kg,84.84 kg。CCr≦30/>30~50(mL/分,%)0.4/5.2,0.5/4.7。当該DVT/PE比2.00:1,2.09:1,近位DVT 75.3%,74.9%。中等度/広範型PE 80.5%,80.1%。
治療法 AMPLIFYは以下の2群に無作為割付し,6ヵ月間試験薬を投与。
apixaban群:2,691例(活動性癌患者88例+癌既往患者186例+非癌患者2,417例)。10mg 1日2回 7日間投与後,5mg 1日2回投与。
enoxaparin/warfarin群:2,704例(81例+179例+2,444例)。enoxaparin 1mg/kg 1日2回を5日以上投与後, warfarinを用量調整投与(目標INR 2~3)。
追跡完了率
結果

●評価項目
enoxaparin/warfarin群におけるTTR(2.0~3.0)は,活動性癌患者57.5%,癌既往患者64.5%,非癌患者60.8%。
VTE再発は癌既往患者においてのみ,apixaban群で抑制されたが,交互作用は認めなかった(交互作用のp=0.07)。
活動性癌患者:apixaban群3例(3.7%),enoxaparin/warfarin群5例(6.4%),RR 0.56,95%CI 0.13-2.37。
癌既往患者:2例(1.1%),11例(6.3%),RR 0.17,0.04-0.78。
非癌患者:54例(2.3%),55例(2.3%),RR 0.99,0.69-1.44。
大出血は,非癌患者においてのみ,apixaban群で抑制されたが,交互作用は認めなかった(交互作用のp=0.83)。
活動性癌患者:2例(2.3%),4例(5.0%),RR 0.45,95%CI 0.08-2.46。
癌既往患者:1例(0.5%),5例(2.8%),RR 0.20,0.02-1.65。
非癌患者:12例(0.5%),40例(1.7%),RR 0.30,0.16-0.58。

●有害事象

文献: Agnelli G, et al. Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: results from the AMPLIFY Trial. J Thromb Haemost 2015; 13: 2187-91. pubmed
関連トライアル ADOPT, ADVANCE-2, AMPLIFY, APROPOS, Botticelli, CASSIOPEA, CATCH, Clark NP et al, dabigatran,rivaroxaban,apixabanによる関節置換術後の血栓予防, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, Hokusai-VTE, Hokusai-VTE East Asia patients, INSPIRE, RE-COVER II , THRIVE, 癌関連VTE患者における新規経口抗凝固薬の有効性および安全性, 急性VTE治療における新規経口抗凝固薬とビタミンK拮抗薬の比較
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