抗血栓トライアルデータベース
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メタ解析
敗血症に対する抗凝固療法の有効性および安全性
結論 抗凝固療法は,敗血症患者全例もしくは敗血症による血液凝固異常を伴う患者においては出血リスクを増加させ,生存ベネフィットを認めなかった。死亡についての有効性は,敗血症による播種性血管内凝固(DIC)を伴う患者においてのみ認められた。
コメント 敗血症とDICは密接に関連する。DICにおいては,抗凝固療法は標準治療である。DICになるものとならないものを含む敗血症における抗凝固療法の有効性には疑問もあった。比較的まれな敗血症,DICなどの疾患における薬剤の有効性,安全性の検証には,本研究で採用されたメタ解析が有用である。(後藤信哉

目的 敗血症に対し,補助療法としての抗凝固療法の有効性および安全性を示した前臨床試験は多く存在するが,敗血症の全患者において死亡を減少させたというエビデンスはほとんどない。しかしながら,いくつかの研究より,敗血症によるDICを伴う患者において,特定の抗凝固療法が死亡を抑制する可能性が示唆されている。本メタ解析では,抗凝固療法による死亡抑制効果は,すべての敗血症患者ではなく,敗血症による血液凝固異常を伴う患者,もしくは敗血症によるDICを伴う患者においてのみ認められるという仮説を検証した。主要評価項目:28日後の全死亡。副次評価項目:出血性合併症。
方法 MEDLINE,Scopus,Cochrane Central Register of Controlled Trialsにて検索(~2014年8月22日)。言語の制限は設けなかった。
対象:成人の敗血症患者において,抗凝固療法(遺伝子組み換えヒト活性化プロテインC[rhAPC],トロンビン阻害薬[AT],recombinant human thrombomodulin[rhTM],外因系血液凝固阻害因子[TFPI],未分画ヘパリン[UFH],低分子量ヘパリン[LMWH],セリン・プロテアーゼ阻害剤など,用量は問わず)について,プラセボ群または非介入群と比較し,全死亡(28,30,90日後,または追跡終了までのいずれかを評価)を検討したRCT。
メタ解析は,以下の3つの患者集団に分けて実施した。(1)全敗血症患者,(2)敗血症による血液凝固異常を伴う患者,(3)敗血症によるDICを伴う患者。
対象 24試験(薬剤別;AT:8試験,APC:5試験,TFPI:3試験,UFH:4試験,LMWH:1試験,rhTM:1試験,gabexate mesilate:1試験,tissue factor antagonist:1試験,対象患者別;敗血症による血液凝固異常を伴う患者:5試験,敗血症によるDICを伴う患者:7試験)
14,767例。
主な結果 ・全死亡
抗凝固療法は,全敗血症患者,敗血症による血液凝固異常を伴う患者では全死亡を抑制しなかったが,敗血症によるDICを伴う患者では全死亡を抑制した。いずれも,試験間の不均一性は認めなかった。
全敗血症患者:RR 0.97;95%CI 0.92-1.02,p=0.25,I2=0%。
敗血症による血液凝固異常を伴う患者:RR 0.97;0.88-1.08,p=0.63,I2=0%。
敗血症によるDICを伴う患者:RR 0.72;0.62-0.85,p<0.01,NNT 13;8-27,I2=0%。

全敗血症患者において,抗凝固薬のいずれのサブグループも死亡を抑制しなかったが,敗血症によるDICを伴う患者においては,AT(RR 0.63;0.45-0.90)およびAPC(RR 0.71;0.55-0.91)で死亡の抑制が認められた。

・出血性合併症
全敗血症患者(20試験,14,359例),敗血症による血液凝固異常を伴う患者では,抗凝固療法群で出血性合併症が増加したが,敗血症によるDICを伴う患者では増加しなかった。
全敗血症患者:RR 1.33,1.12-1.57,p<0.01,NNH 44,24-222,I2=45%。
敗血症による血液凝固異常を伴う患者:RR 1.26;1.06-1.50,p<0.01。
敗血症によるDICを伴う患者:RR 1.26;0.86-1.85,p=0.23。
文献: Umemura Y, et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost 2016; 14: 518-30. pubmed
関連トライアル Saito H et al, 抗血小板療法中のACS後の患者に対する新規抗凝固薬の使用, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性
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