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PROSPER Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research
結論 虚血性脳卒中が発症した心房細動患者において,退院時のwarfarin新規処方は死亡,主要有害心血管事象(MACE),虚血性脳卒中再発の抑制,ならびに在宅ですごす日数の増加と関連していた。
コメント 「PROSPER試験から見えてくるもの」(後藤信一/後藤信哉)もあわせてご覧下さい。

本研究は米国Medicareの実臨床を反映するデータを用い,心房細動を伴う虚血性脳卒中患者を対象に,事前プロトコルを設定したワルファリンによる二次予防の効果に関する前向き観察研究である。退院時のワルファリン新規処方群と非処方群とをPropensity Scoreを用いて交絡因子を調整して比較し,ワルファリン群の総死亡,心血管疾患・虚血性脳卒中再入院の減少,在宅期間の増加を明らかにし,ワルファリン処方の有用性を示した論文である。米国GWTG(Get with the Guideline)に参加した施設のデータだけあって,退院時ワルファリン処方率は88%と,高齢者対象のわりに非常に高い。ただし,プロトロンビンINR時間や退院後の服薬継続率は不明であり,ワルファリン投与2年後には様々な理由で半数以上で中断されているとのこれまでの報告から考えると,本試験の脳梗塞再発率が高く,出血イベントが少ない点はこれらの現実を反映している可能性もある。在宅期間を主要評価指標としている点は,わが国の地域包括ケアの目標をも彷彿させ,新たな視点で興味深い。本試験は心房細動患者の脳梗塞二次予防において一定の効果を示していると思われるが,在宅の定義,退院時の神経重症度や日常生活自立度などの情報が不明瞭なため,非ワルファリン群に潜むバイアスは完全にはクリアできない。その意味では,ワルファリンの実臨床での有効性グレーゾーンを対象とした比較試験や,ビッグデータを用いた主要有害心血管事象の複合要因の解析など,さらなる検討が必要である。(岡田靖

目的 ランダム化比較試験(RCT)で得られたエビデンスを実臨床にあてはめることはしばしば難しく,特に高齢の虚血性脳卒中既往患者における二次予防については明確になっていない。本研究は,Get with the Guideline-Stroke(GWTG-Stroke)のデータを用い,地域診療での心房細動患者におけるwarfarin投与および虚血性脳卒中後の長期転帰の関連を検討した。主要評価項目:在宅期間(虚血性脳卒中再発および合併症による入院や介護施設への入所がなく,自宅で過ごした日数),MACE(全死亡+心血管疾患による再入院)。
デザイン 観察研究。
セッティング 多施設(1,487施設),米国。
期間 登録期間は2009年1月1日~2011年12月31日。
対象患者 12,552例。Medicareデータより同定した,虚血性脳卒中のため入院し,退院した,持続性または発作性の心房細動または粗動の確定診断を有する患者で,2012年12月までMedicareの処方データがある症例。
【除外基準】抗凝固療法禁忌,緩和療法のみまたは他施設へ搬送,当該入院前に長期抗凝固療法をうけていた,退院時にwarfarin以外の抗凝固薬(dabigatran,rivaroxaban,低分子量heparin,fondaparinux)を処方,NIHSSのデータが得られなかったなど。
●方法
退院時の薬物療法の有無により,warfarin群(11,039例),OACを投与されなかった非OAC群(1,513例)にグループ分けした。
【患者背景】平均年齢はwarfarin群80.1歳,非OAC群83.1歳。各群の女性59.6%,63.2%。病歴:脳卒中既往14.8%,20.6%,TIA既往8.2%,9.7%,頸動脈狭窄4.0%,4.6%,冠動脈疾患/心筋梗塞30.8%,37.1%,高血圧80.1%,80.1%,脂質異常症44.2%,38.5%。National Institute of Health stroke scale(NIHSS)スコア中央値(IQR)6(2~13),5(2~12)。退院時の薬物療法:経口抗凝固薬(OAC)100%,0%,抗血小板薬53.6%,89.6%(aspirin単独46.1%,47.2%,clopidogrel単独3.6%,12.4%,aspirin+clopidogrel併用2.7%,21.9%)。
治療法
追跡完了率
結果

●評価項目
warfarin群は非OAC群にくらべやや若齢で,脳卒中既往率,心血管疾患既往率が低かったが,脳卒中の重症度(NIHSS)は同程度であった(患者背景の項参照)。
warfarin群は非OAC群にくらべ,退院後2年間の在宅期間が長かった(平均日数:warfarin群468.3日 vs. 非OAC群389.0日,補正後の差47.6日,99%CI 26.9-68.2,p<0.001)。
warfarin群は非OAC群にくらべ,以下の項目が抑制された。
MACE:warfarin群54.7% vs. 非OAC群66.8%,補正後HR 0.87,99%CI 0.78-0.98,p=0.003。
全死亡:32.4% vs. 50.0%,補正後HR 0.72,0.63-0.84,p<0.001。
虚血性脳卒中再発による入院:7.9% vs. 11.8%,補正後HR 0.63,0.48-0.83,p<0.001。
この差異は年齢,性別,脳卒中重症度,心血管疾患および脳卒中既往のサブグループでも一貫していた。
出血性脳卒中による入院は有意差を認めなかった(1.4% vs. 1.1%,補正後HR 1.37,99%CI 0.61-3.06,p=0.31)。

●有害事象

文献: Xian Y, et al. Real world effectiveness of warfarin among ischemic stroke patients with atrial fibrillation: observational analysis from Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER) study. BMJ 2015; 351: h3786. pubmed
関連トライアル Abraham NS et al, ACS後の心房細動患者におけるwarfarin使用と転帰, ARISTOTLE major bleeding, Avgil Tsadok M et al, Carrero JJ et al, Danish Stroke Registry, ENGAGE AF-TIMI 48 cerebrovascular events, Graham DJ et al, Hylek EM et al, Lamberts M et al, Larsen TB et al, North Dublin Population Stroke Study, Ontario Stroke Registry, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF major bleeding, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF temporary interruption, SPORTIF V, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性
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