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ISAR-SAFE Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And Efficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting
結論 本試験はイベント発生率が低かったことを特徴とし,薬剤溶出性ステント(DES)留置後のclopidogrel投与期間(6ヵ月,12ヵ月)による有意差を認めなかった。しかし,本結果は早期に終了したこと,イベント発生率が予測より低かったことを考慮すべきである。
コメント  本研究における6ヵ月クロピドグレル群のステント血栓症0.3%と1年継続群の0.3%は,世界の標準レベルを反映していると考える。TIMI大出血も0.2%,0.3%で,これも実臨床のイメージに近い。Abott Vascularからのグラントによる試験なので,世代の新しいステントでは抗血栓薬の有無にかかわらず出血,血栓イベントも低いことを示したかっかのかもしれないし,巷間言われているが科学的根拠の乏しいクロピドグレルの薬効のバラツキというノイズを否定したかったのかも知れない。
 上手な医師がしっかりした方法で行うことがステント血栓,出血を減らす最大のポイントかもしれない。(後藤信哉

目的 aspirinを投与されている患者において,DES留置後のclopidogrel投与の至適期間は明らかになっていない。本試験では,DES留置患者の臨床転帰について,6ヵ月の抗血小板薬2剤併用療法(DAPT)は12ヵ月のそれに対し非劣性を示すかどうか,検討を行った。主要評価項目:無作為割付から9ヵ月後(当該インターベンションから15ヵ月後)の死亡,心筋梗塞,ステント血栓症(definite/probable),脳卒中,TIMI出血基準大出血の複合。
デザイン 無作為割付,プラセボ対照,二重盲検。NCT00661206。
セッティング 多施設(40施設),複数国。
期間 登録期間は2008年10月~2014年4月。
対象患者 4,005例。冠動脈疾患の症状や兆候のためDES留置後clopidogrelを6(-1/+2)ヵ月投与された患者(当該PCI施行時ACS患者も含む)。
【除外基準】≦18歳,血行再建術を必要とする虚血かつ/または血管造影上の病変,ステント血栓症既往,左主幹部へのDES留置,DES留置後6ヵ月以内の心筋梗塞,ノンコンプライアンスをもたらす余命<1年の悪性腫瘍または併発疾患,抗血小板薬の中止を要する大手術を6ヵ月以内に予定,活動性出血,出血性素因,頭蓋内出血既往,経口抗凝固薬および試験薬に対する既知のアレルギーまたは不忍容。
【患者背景】年齢中央値は6ヵ月群67.2歳,12ヵ月群67.2歳。各群の女性19.3%,19.5%。高血圧90.1%,91.5%。高コレステロール血症87.5%,87.4%。糖尿病24.8%,24.2%。現喫煙14.6%,15.3%。心筋梗塞既往25.9%,24.5%。CABG施行歴7.7%,7.5%。臨床所見:安定狭心症48.6%,47.8%,不安定狭心症21.5%,21.9%,NSTEMI 10.4%,10.1%,STEMI 7.9%,8.3%,無症候性虚血10.9%,11.3%。
治療法 以下の2群に無作為割付。
6ヵ月群:1,998例。プラセボを6ヵ月間投与(clopidogrel投与期間は計6ヵ月)。
12ヵ月群:2,007例。clopidogrel 75mgを6ヵ月間投与(clopidogrel投与期間は計12ヵ月)。
aspirin 81~200mgを併用。その他の薬物療法は担当医の裁量とした。
追跡完了率 9ヵ月の追跡不能は6ヵ月群6.4%,12ヵ月群6.9%(p=0.59)。
結果

●評価項目
登録の遅れおよびイベント発生率が低かったことから,本試験は予定患者数6,000例のうち4,005例を登録した時点で早期終了となった。最終解析対象4,000例のうち,clopidogrel 6ヵ月投与は1,997例,12ヵ月投与は2,003例。
主要評価項目は6ヵ月群 29 例(1.5%),12ヵ月群32例(1.6%),差-0.1%,95%CI上限0.5%で,非劣性基準に合致した(非劣性マージン2%,非劣性p<0.001,HR 0.91,95%CI 0.55-1.50)。
ステント血栓症(definite)は6ヵ月群5例(0.3%) vs. 12ヵ月群3例(0.2%)(HR 1.66,0.40-6.96,p=0.49)。
TIMI大出血:4例(0.2%) vs. 5例(0.3%)(HR 0.80,0.21-2.98,p=0.74)。
死亡:8例(0.4%) vs. 12例(0.6%)(HR 0.66,0.27-1.63,p=0.37)。
心筋梗塞:13例(0.7%) vs. 14例(0.7%)(HR 0.93,0.44-1.97,p=0.85)。
脳卒中:7例(0.4%) vs. 5例(0.3%)(HR 1.40,0.44-4.41,p=0.57)。

●有害事象

文献: Schulz-Schüpke S, et al.; Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EFficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) Trial Investigators. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J 2015; 36: 1252-63. pubmed
関連トライアル BASKET-LATE, CASPAR , CHARISMA bleeding complications, CREDO, DECLARE-DIABETES, DECLARE-LONG II, DES LATE, EXCELLENT, GRAVITAS, ITALIC, OPTIMIZE, PCI-CLARITY, PRODIGY, PRODIGY type of stent, PRODIGY impact of clinical presentation, PRoFESS, REAL-LATE / ZEST-LATE, RESET, Sarafoff N et al, TL-PAS, TRA 2P-TIMI 50 stent thrombosis, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 discharge aspirin dose, Varenhorst C et al
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