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TRACER undergoing CABG
結論 CABGを施行する非ST上昇型急性冠症候群(NSTE-ACS)患者において,vorapaxarはプラセボにくらべ虚血イベントを抑制し,TIMI出血基準のCABG関連大出血を増加させなかった。本結果は,CABG施行患者におけるPAR1阻害薬の有望性を示すもので,RCTでの検証がまたれる。
コメント 冠動脈の閉塞血栓は血小板と凝固系の相互作用により形成される混合血栓である。短期間に冠動脈を閉塞する大きな血栓を作る上では,凝固系活性化の結果として産生されたトロンビンによる血小板上のトロンビン受容体刺激が重要な役割を演じると想定される。トロンビン受容体阻害薬vorapaxarは効率的に血栓イベントを予防すると予想された。しかし,急性冠症候群の症例ではアスピリン/チエノピリジンによる抗血小板薬併用療法を受けている症例が多い。抗血小板薬併用療法にて出血リスクが増加しているところにvorapaxarを追加すると出血イベントが増加することは,予想の通りであった。本研究は,有効性を上回る安全性についての懸念のために中断された試験のサブ解析である。冠動脈バイパス手術を受ける症例は手術による出血が当然問題となる。バイパス手術例におけるvorapaxar追加時の出血イベントの増加は,バイパス手術非施行時ほど明確でなかったことが偶然であるのか,トロンビン受容体阻害は自然出血を増すのかは今後の課題である。(後藤信哉

目的 TRACERの事前に定められたサブ解析として,CABG施行例におけるvorapaxarの有効性および安全性を評価した。有効性の主要評価項目:CABG施行から試験終了までの心血管死,心筋梗塞,脳卒中,緊急血行再建術,再入院を要する虚血再発の複合。副次評価項目:心血管死,心筋梗塞,脳卒中の複合。安全性の主要評価項目:CABG施行から試験薬最終投与までのTIMI出血基準のCABG関連大出血
デザイン 無作為割付,二重盲検。NCT00527943。
セッティング
期間 試験全体の追跡期間中央値は502(IQR 349~667)日。
対象患者 12,944例。虚血発作後24時間以内に来院したNSTE-ACS患者で,以下のうち1つ以上の所見を有する者:心筋トロポニン・CK-MBなどが正常値上限より上昇,新規の0.1mV以上のST低下,隣接する複数の誘導で0.1mV以上の一過性(30分未満)のST上昇。
【除外基準】-
【患者背景】[CABG施行例]年齢中央値はvorapaxar群64歳,プラセボ群64歳。各群の女性21%,23%。リスク因子:高血圧75%,72%,脂質異常症65%,62%,糖尿病34%,35%,現喫煙29%,26%。試験薬負荷用量投与からCABG施行までの経過時間120時間,119時間。
[CABG非施行例]年齢中央値はvorapaxar群64歳,プラセボ群64歳。各群の女性29%,29%。リスク因子:高血圧70%,71%,脂質異常症62%,62%,糖尿病31%,31%,現喫煙27%,28%。
治療法 GP IIb/IIIa受容体拮抗薬および非経口直接トロンビン阻害薬投与の有無により層別化後,vorapaxar群,プラセボ群に無作為割付。
vorapaxar群:6,473例(うちCABG施行639例)。負荷用量40mg投与後,維持用量2.5mg/日を投与。
プラセボ群:6,471例(うちCABG施行673例)。
試験プロトコールでは,CABG施行中は試験薬を継続することが推奨された。
追跡完了率
結果

●評価項目
当該入院中に1,312例(10.1%)がCABGを受け,78%が試験薬投与中であった。
CABG施行例におけるvorapaxar群の主要評価項目の発症は,プラセボ群にくらべ抑制された(43例[8.2%] vs. 70例[12.9%],補正後HR 0.55,95%CI 0.36-0.83,p=0.005)。CABG施行とvorapaxarの間に交互作用が認められた(交互作用p=0.012)。
内訳は,心血管死14例 vs. 26例,心筋梗塞21例 vs. 26例,脳卒中14例 vs. 17例,緊急血行再建術5例 vs. 10例,再入院を要する虚血再発2例 vs. 6例。
副次評価項目は43例(8.2%)vs. 58例(10.2%),補正後HR 0.66;0.43-1.01,p=0.057,交互作用p=0.209。
TIMI出血基準のCABG関連大出血は,数値的にはvorapaxar 群のほうが多かったが,有意差は認められなかった;62例(9.7%)vs. 49例(7.3%),HR 1.36;0.92-2.02,p=0.12。
致死的出血(0% vs. 0.3%),出血による再手術(4.7% vs. 4.6%)は同程度であった。

●有害事象

文献: Whellan DJ, et al. Vorapaxar in Acute Coronary Syndrome Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery: Subgroup Analysis From the TRACER Trial (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1048-57. pubmed
関連トライアル ACCOAST, APPRAISE, APPRAISE-2, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, ATLAS ACS-TIMI 46 , Berger JS et al, CABG施行までのclopidogrel継続投与の安全性, CAD患者に対するPAR-1拮抗薬の安全性および有効性, CASPAR , OASIS-5 and 6, PLATO, PLATO total events, PLATO undergoing CABG, RESTORE, RUBY-1, SEPIA-ACS1 TIMI 42, SYNERGY angiography, TRA 2P-TIMI 50, TRA 2P-TIMI 50 previous myocardial infarction, TRA 2P-TIMI 50 prior ischemic stroke, TRACER, TRITON-TIMI 38 discharge aspirin dose, TRITON-TIMI 38 early and late benefits, 非ST上昇型ACS患者におけるルーチン侵襲治療と選択的侵襲治療の長期転帰
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