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Larsen TB et al
結論 ビタミンK拮抗薬(VKA)未経験のwarfarin服用患者は,治療薬とVKA服用経験の組み合わせ別の比較において出血発症率がもっとも高かった。dabigatran群とwarfarin群の比較では,VKA服用経験の有無にかかわらず,全出血の過度の増加はみられなかった。
コメント VKA未経験-warfarin群がもっとも出血リスクが高いこと,またVKA服用経験の有無にかかわらず,ダビガトランの全出血に過度の増加は認められなかったことが示された点で意義深い。ただ,市販後の調査でも明らかなように,ダビガトラン開始30日以内で出血頻度が高いことから,導入時,特に出血合併症に留意するという注意は,この論文により覆されるものではない。(是恒之宏

目的 VKAの服用を開始する心房細動患者では,開始直後の出血リスクが高いことが先行研究より明らかになっている。ただし,新規経口抗凝固薬を開始した場合,それまでのVKAの服用経験がどのように影響をおよぼすかについてのエビデンスは十分ではない。本研究では,dabigatranの服用を開始した心房細動患者について,治療薬とVKA服用経験の組み合わせ別に出血リスクを調査し,また,dabigatranの安全性をwarfarin服用経験との関連から検討した。主要評価項目:大出血,すべての出血。
デザイン 観察研究。
セッティング 多施設,デンマーク。
期間 平均追跡期間は13.2ヵ月。
対象患者 33,945例。デンマークの薬剤処方登録,患者登録,住民登録システムより同定された,2011年8月1日~2013年5月30日にはじめてdabigatran(220mg/日または300mg/日)を購入した患者11,315例と,2009年8月1日~2013年5月30日にwarfarinを購入したすべての患者のうち,購入月,VKA服用経験,VKA服用期間(適応がある場合)を合致させた患者22,630例。
【除外基準】心房細動の診断がない薬剤購入,僧帽弁狭窄症/静脈血栓塞栓症/血管手術の診断による薬剤購入,phenprocoumonの購入歴。
【患者背景】年齢中央値はVKA未経験-dabigatran 220mg(D220)群82歳,VKA未経験-dabigatran 300mg(D300)群67歳,VKA未経験-warfarin群73歳,VKA服用- D220群82歳,VKA服用-D300群69歳,VKA服用-warfarin群74歳。各群の女性55.1%,36.6%,41.3%,54.4%,35.2%,38.4%。平均HAS-BLED出血リスクスコア2.32,1.70,1.97,2.22,1.83,1.87。平均CHADS2スコア1.91,0.94,1.33,2.07,1.28,1.54。
治療法 VKA服用経験の有無別に,VKA未経験-D220群(3,045例),VKA未経験-D300群(4,018例),VKA未経験-warfarin群(14,126例),VKA服用- D220群(2,038例),VKA服用-D300群(2,214例),VKA服用-warfarin群(8,504例)に分けて解析。
追跡完了率
結果

●評価項目
VKA服用経験の有無と治療薬の組み合わせのなかで,VKA未経験-warfarin群がもっとも出血リスクが高かった(以下にVKA未経験-warfarin群を対照とした場合の主要評価項目のHRを示す)。
VKA未経験-D220群:補正後HR 0.72,95%CI 0.59-0.88。
VKA未経験-D300群:補正後HR 0.67;0.55-0.83。
VKA服用- D220群:補正後HR 0.81;0.66-1.00。
VKA服用-D300群:補正後HR 0.59;0.46-0.75。
VKA服用-warfarin群:補正後HR 0.71;0.63-0.82。
VKA服用-D300群は,VKA服用-warfarin 群にくらべ出血リスク低下傾向がみられたが(HR 0.80;0.62- 1.03),VKA服用-D220群では同程度であった(HR 1.12;0.90-1.41)。
大出血発生率は同程度であった(VKA未経験-D220群3.7%/年,VKA未経験-D300群2.2%/年,VKA未経験-warfarin群3.7%/年,VKA服用- D220群3.5%/年,VKA服用-D300群2.1%/年,VKA服用-warfarin群2.6%/年)。
その他の粗発生率は低かった。
致死性出血:VKA未経験-D220群0.46%/年,VKA未経験-D300群0.21%/年,VKA未経験-warfarin群0.54%/年,VKA服用- D220群0.92%/年,VKA服用-D300群0.29%/年,VKA服用-warfarin群0.36%/年。
消化管出血:VKA未経験-D220群0.42%/年,VKA未経験-D300群0.49%/年,VKA未経験-warfarin群0.58%/年,VKA服用- D220群0.97%/年,VKA服用-D300群0.43%/年,VKA服用-warfarin群0.51%/年。
頭蓋内出血:VKA未経験-D220群0.46%/年,VKA未経験-D300群0.23%/年,VKA未経験-warfarin群0.98%/年,VKA服用-D220群0.69%/年,VKA服用-D300群0.29%/年,VKA服用-warfarin群0.71%/年。

●有害事象

文献: Larsen TB, et al. Bleeding Events among New Starters and Switchers to Dabigatran Compared with Warfarin: an Observational Study among Patients with Atrial Fibrillation. Am J Med 2014; 127: 650-6. e5. pubmed
関連トライアル AFASAK 2 1999, ARISTOTLE risk score, AVERROES bleeding, Lakkireddy D et al, Lamberts M et al, Lamberts M et al, Larsen TB et al, Majeed A et al, RE-ALIGN, RE-COVER, RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY concomitant use of antiplatelet, RE-LY exposure of VKA, RE-LY intracranial hemorrhage, RE-LY periprocedural bleeding, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-LY risk of bleeding, RE-MEDY & RE-SONATE, SPORTIF risk of bleeding, カテーテルアブレーション施行患者におけるdabigatranの安全性および有効性, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性, 脳卒中/TIA既往を有する心房細動患者における新規抗凝固薬
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