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ROCKET AF major bleeding
結論 重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象について,rivaroxabanとwarfarinのリスクは同程度であった。年齢,性別,拡張期血圧(DBP),消化管出血既往,aspirin前投与,貧血は重大な出血リスクと関連していた。

目的 ROCKET AFの安全性に関する付加的結果を報告するとともに,重大な出血事象発症に関連する因子を検討した。有効性の主要評価項目:脳卒中または全身性塞栓症。安全性の主要評価項目:重大な出血事象または重大ではないが臨床的に問題となる出血事象。
デザイン ROCKET AFは無作為割付,二重盲検試験。NCT00403767。
セッティング ROCKET AFは多施設(1,178施設),45ヵ国。
期間 ROCKET AFの無作為割付期間は2006年12月18日~2009年6月17日。
対象患者 14,264例。脳卒中リスクが中等度~高度(CHADS2スコア≧2)の非弁膜症性心房細動患者。脳梗塞,一過性脳虚血発作(TIA),全身性塞栓症の既往のない症例,およびリスク因子が2つしかない症例は全体の10%となるよう制限し,残りの症例は血栓塞栓症の既往もしくは3つ以上のリスク因子を有することを必須とした。
【主要除外基準】活動性内出血,出血既往または出血リスク上昇に関連する病態(大手術または外傷から30日以内,重篤な消化管出血から6ヵ月以内,頭蓋内/眼内/髄腔内/非外傷性関節内出血の既往など),aspirin>100mg/日またはチエノピリジン系薬剤併用,NSAIDsの14日以上の使用が予測される,貧血(ヘモグロビン>10g/dL),重篤な肝疾患,ALTの正常値の3倍を超える上昇。
【患者背景】重大な出血事象発症の有無別の年齢中央値は,発症例75歳,非発症例73歳(p<0.0001)。女性34.3%,40.0%(p=0.007)。血圧130/80mmHg,130/80mmHg(DBPのみp<0.0001)。脳卒中/TIA既往46.2%,52.7%(p=0.004)。慢性閉塞性呼吸器疾患14.2%,10.3%(p<0.0001)。現喫煙/喫煙経験40.2%,33.2%(p=0.0003)。消化管出血既往7.8%,3.3%(p<0.0001)。貧血25.1%,13.5%(p<0.0001)。クレアチニンクリアランス63mL/分/1.73m2,68mL/分/1.73m2p<0.0001)。aspirin前投与42.3%,36.2%(p<0.0001)。
治療法 ROCKET AFは以下の2群に無作為割付。
rivaroxaban群:7,111例。20mg/日(クレアチニンクリアランス30~49mL/分の症例には15mg/日)投与。
warfarin群:7,125例。PT-INR 2.5(2.0~3.0)となるよう用量調整投与。
追跡完了率 ROCKET AFの追跡完了率は99.8%。
結果

●評価項目
安全性の主要評価項目は,rivaroxaban群,warfarin群で同程度であった(14.91%/年 vs. 14.52%/年,HR 1.03,95%CI 0.96-1.11,p=0.44)。
治療群間の比較において,出血リスクは両群ともに加齢とともに上昇したが,両群で差はなく,年齢において有意な交互作用を認めなかった(交互作用p=0.59)。
<65歳:rivaroxaban群2.21%/年 vs. warfarin群2.16%/年,HR 1.02;0.71-1.46。
65~74歳:3.03%/年 vs. 3.24%/年,HR 0.94;0.73-1.21。
≧75歳:4.86%/年 vs. 4.40%/年,HR 1.11;0.92-1.34。
その他のサブグループについても有意な交互作用を認めなかったが,人種および地域では有意な交互作用を認めた(交互作用はそれぞれp=0.025および0.0077)。
白人:3.62%/年 vs 3.20%/年,HR 1.13;0.97-1.32。
黒人:4.48%/年 vs 2.59%/年,HR 1.69;0.42-0.89。
アジア人:3.18%/年 vs 5.22%/年,HR 0.61;0.42-0.89。

北アメリカ:7.12%/年 vs 4.99%/年,HR 1.43;1.12-1.82。
ラテンアメリカ:3.35%/年 vs 2.89%/年,HR 1.15; 0.75-1.75。
西ヨーロッパ:3.12%/年 vs 4.35%/年,HR 0.72;0.50-1.04。
東ヨーロッパ:2.05%/年 vs 1.94%/年,HR 1.06;0.78-1.43。
アジア:3.82%/年 vs 5.03%/年,HR 0.76;0.55-1.06。

大出血発症例と非発症例の比較では,大出血発症例(781例)は非発症例(13,455例)にくらべ,高齢で,現喫煙/喫煙経験,消化管出血既往,軽度の貧血,クレアチニンクリアランス低値が多く,女性,脳卒中/TIA既往が少なかった(患者背景の項参照)。
以下の項目は出血の独立予測因子であった。
加齢(5歳上昇ごと):HR 1.17;1.12-1.23,p<0.0001。
DBP≧90mmHg(5mmHg上昇ごと):HR 1.28;1.11-1.47,p=0.0005。
慢性閉塞性呼吸器疾患既往:HR 1.29;1.05-1.58,p=0.016。
消化管出血既往:HR 1.88;1.44-2.45,p<0.0001。
aspirin前投与:HR 1.42;1.23-1.64,p<0.0001。
貧血:HR 1.88;1.59-2.22,p<0.0001。
女性およびDBP<90mmHgは出血の保護因子であった。
女性:HR 0.82;0.70-0.95,p=0.009。
DBP<90mmHg(5mmHg上昇ごと):HR 0.92;0.89-0.96,p<0.0001。

●有害事象

文献: Goodman SG, et al.; for the ROCKET AF Investigators. Factors Associated with Major Bleeding Events: Insights from the Rivaroxaban Once-daily oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). J Am Coll Cardiol 2013; 63: 891-900. pubmed
関連トライアル ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AMADEUS, AMADEUS post hoc analysis, ARISTOTLE, ARISTOTLE concomitant aspirin use, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE time in therapeutic range, ARISTOTLE type and duration of AF, AVERROES bleeding, AVERROES previous stroke/TIA, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ENGAGE AF-TIMI 48, J-RHYTHM Registry warfarin use, J-RHYTHM target INR values, J-ROCKET AF, J-ROCKET AF renal impairment, Majeed A et al, ORBIT-AF, PROTECT AF, RE-LY quality of INR control, ROCKET AF, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF East Asian patients, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, ROCKET AF temporary interruption, ROCKET-AF persistent vs. paroxysmal, Roldan V et al, SPAF III 1996, SPORTIF pooled analysis, Swedish Atrial Fibrillation cohort study
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