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TAO Treatment of Acute Coronary Syndrome with Otamixaban
結論 非ST上昇型急性冠症候群(NSTE-ACS)患者において,otamixabanは標準治療(未分画heparin[UFH]+eptifibatide)にくらべ虚血イベントを抑制せず,出血が増加した。本結果より,待機的PCIを受けるNSTE-ACS患者に対するotamixabanの投与は支持されない。
コメント 非ST上昇型急性冠症候群において,選択的第Xa因子阻害薬otamixabanの標準治療との差異を検証した。7日間という短期間では両者に差異を認めなかった。未分画heparin+GP IIb/IIIa受容体拮抗薬と差異がないとの観点では,第Xa因子阻害薬は有用な薬剤と考えることもできるかもしれない。(後藤信哉

目的 NSTE-ACS患者において,otamixabanの有効性および安全性を標準治療(UFH+eptifibatide)と比較した。有効性の主要評価項目:7日後までの全死亡+新規の心筋梗塞の複合。安全性の主要評価項目:7日後までのTIMI出血基準大/小出血。
デザイン 無作為割付,二重盲検試験。intention-to-treat解析。NCT01076764。
セッティング 多施設(568施設),55ヵ国。
期間 試験期間は2010年4月~2013年2月。
対象患者 13,229例。早期侵襲的手技(適応を有する場合,無作為割付の36時間以内,遅くとも3日後までに血管造影およびPCI)施行予定のNSTE-ACS患者。
【除外基準】当該イベントに対しすでに血行再建術を施行,急性ST上昇型心筋梗塞,無作為割付前の24時間前までに治療用量の抗凝固薬点滴をすでに投与,abciximab投与患者。無作為割付前の24時間以内までに投与された場合は,UFHまたはbivalirudinはotamixaban投与開始の90~150分前に中止し,低分子量heparin(LMWH)またはfondaparinuxの最終投与はotamixaban開始の8時間以上前とした。
【患者背景】年齢中央値は両群62歳。女性はotamixaban群30.3%,標準治療群30.0%。登録時のクレアチニンクリアランス(CCr)90mL/分,89mL/分。病歴:糖尿病27.9%,28.9%,高血圧71.0%,71.5%,現喫煙33.7%,33.3%。無作為割付前24時間内の抗凝固療法:UFH 30.1%,30.5%,LMWH 32.9%,32.7%。無作為割付前の項血小板療法:aspirin両群96.6%,ADP受容体拮抗薬86.8%,86.0%。
治療法 第1期として,otamixaban高用量群,低用量群,標準治療群の3群に各1,969例を無作為割付し,7日間追跡後に中間解析を行い,otamixabanの用量を高用量に決定。第2期はotamixaban群および標準治療群に1:1で無作為割付。
otamixaban群(5,106例):中間解析までは高用量群(0.08mg/kgボーラス+0.140mg/kg/時),低用量群(0.08mg/kgボーラス+0.140mg/kg/時)の2群。中間解析後は高用量群のみとした。
標準治療群(5,466例):UFH(無作為割付後可及的速やかに60IU/kg[最大4,000IU]点滴後,APTTを1.5~2.0倍に維持するよう12IU/kg/時[最大1,000IU/時])をPCI終了まで継続。PCI施行中にACTが200~250秒の範囲に達しない場合は,UFHの追加的ボーラス投与を可とした。eptifibatideはPCI直前に180μg/kgのボーラス投与。2.0μg/kg/分(CCr<50mL/分の患者では1.0μg/kg/分)を継続し,10分後に2度目の180μg/kgをボーラス投与した。投与はPCIの18~24時間後または退院のどちらか早い時期に中止した。
全例に,aspirin+ADP受容体拮抗薬を投与した。
追跡完了率 7日後までの追跡完了は99.95%。
結果

●評価項目
有効性の主要評価項目はotamixaban群279例(5.5%),標準治療群310例(5.7%)で,同程度であった(補正後RR 0.99,95%CI 0.85-1.16,p=0.93)。
全死亡は53例(1.0%)vs. 47例(0.9%)(RR 1.21;0.82-1.78)。
心筋梗塞は239例(4.7%)vs. 276例(5.0%)(RR 0.93;0.78-1.10)。
有効性の副次評価項目(7日後までの全死亡+心筋梗塞+脳卒中),手技上の血栓塞栓合併症も同程度であった。
副次評価項目:5.8% vs. 5.9%,RR 0.98;0.85-1.15。
血栓塞栓合併症:4.0% vs. 4.6%,RR 0.88;0.70-1.10。
安全性の主要評価項目はotamixaban群で増加した(3.1% vs. 1.5%,RR 2.13,95%CI 1.63-2.78,p<0.001)。
本結果は,事前に定められたサブグループでも一貫していた。

●有害事象

文献: Steg PG, et al.; TAO Investigators. Anticoagulation with otamixaban and ischemic events in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the TAO randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 1145-55. pubmed
関連トライアル ACCOAST, ACUITY, ACUITY 1-year results, ACUITY bivalirudin, ACUITY diabetes mellitus, ACUITY GP IIb/IIIa inhibitors , ACUITY switching to bivalirudin, APPRAISE, ATLAS ACS-TIMI 46 , CHAMPION pooled analysis, EPIC 1997, EPILOG 1997, ESPRIT 2001, HORIZONS-AMI , ISAR-REACT 4, MULTISTRATEGY, OASIS-5 and 6, OASIS-6, PURSUIT 1998, RUBY-1, SEPIA-ACS1 TIMI 42, STEEPLE, SYNERGY
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