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RE-ALIGN Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement
結論 機械弁患者に対するdabigatran投与は,warfarinにくらべ血栓塞栓症および出血合併症の両方を増加させた。ベネフィットはみられず,リスクが増加した。
コメント RE-ALIGN試験は,機械弁置換術後の血栓塞栓症予防に,ダビガトランがワルファリンの代わりに使用できるかを検証したものである。本試験では,非弁膜症性心房細動の臨床試験よりも高用量を用いて行われたが,結果は残念ながら,血栓塞栓症および出血合併症の両方を増加させた。これにともない,米国食品医薬品局(FDA)では,ダビガトランを機械弁置換患者に使用してはならないという記載を追加した。機械弁のように,より血栓性が高く,血栓形成が早い病態では,phasicな作用の新規経口抗凝固薬より,24時間を通じて効果が大きく変化しないワルファリンのほうが適しているものと考えられる。現在,他の新規経口抗凝固薬で試験が行われるかどうかは明らかでない。(是恒之宏

目的 機械弁は生体弁にくらべ耐久性にすぐれるが,生涯にわたる抗凝固療法が必要となる。ビタミンK拮抗薬は血栓塞栓症予防は高いものの,さまざまな制約がある。dabigatranは心房細動患者における脳卒中予防効果が認められ,弁血栓症予防についても動物実験で効果が示された。本試験では,機械弁患者における血栓塞栓症予防効果について,dabigatranの新しいレジメンの検証を行った。主要評価項目:dabigatranのトラフ血中濃度。
デザイン PROBE(prospective,randomised,open,blinded endpoints),第II相試験。intention-to-treat解析。NCT01452347,NCT01505881。
セッティング 多施設(39施設),10ヵ国。
期間 登録開始は2011年11月2日。試験期間は12週。
対象患者 252例。18~75歳,大動脈弁/僧帽弁/両方の機械弁(二葉弁)置換術施行患者(population A),もしくは3ヵ月以上前に僧帽弁の機械弁(二葉弁)置換術を施行された患者(population B,大動脈弁置換の有無は問わない)。
【除外基準】生体弁置換歴,大動脈基部置換,上行大動脈置換,当該置換術施行時に生体弁/三尖弁機械弁/肺動脈弁の同時置換など。
【患者背景】平均年齢はdabigatran群56.0歳,warfarin群55.7歳。各群の男性64%,67%。クレアチニンクリアランス(CCr)107.8mL/分,106.4mL/分。弁置換:大動脈弁67%,70%,僧帽弁29%,26%,両方両群4%。population A:両群79%,B:両群21%。病歴:冠動脈疾患23%,29%,心房細動22%,26%,心房粗動4%,6%,高血圧60%,63%,糖尿病16%,15%,脂質異常症45%,50%。
治療法 以下の2群に2:1で無作為割付。
dabigatran群:168例。トラフ血中濃度が50ng/mL以上になるよう,CCr<70mL/分では150mg,70~109mL/分では220mg,≧110mL/分では300mgを各1日2回投与。最高用量を投与しても50ng/mL以上にならない場合は非試験薬のビタミンK拮抗薬に切り替えた。CCrが<30mL/分または登録時から50%未満となった場合はdabigatranを中止し,非試験薬の抗凝固薬を投与した。
warfarin群:84例。血栓塞栓症リスクが低いと考えられる場合(追加的リスク因子のない大動脈弁機械弁置換)はPT-INR 2.0~3.0,中等度~高リスクと考えられる場合(追加的リスク因子を有する大動脈機械弁置換または僧帽弁機械弁置換)は同2.5~3.5となるよう用量調整投与。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
本試験は中間解析でdabigatran群の血栓塞栓症および出血リスクの上昇がみられたことから,population Aでは2012年10月11日,同Bでは同年11月28日に早期中止となった。
dabigatran群のトラフ血中濃度が50ng/mLに到達するまでの期間は中央値8日,達成できていたのは時間の86%であった(population A:84%,同B:96%)。
warfarin群のTTRはpopulation A:49%,同B:51%。
as-treated解析では,dabigatranの用量調整または中止は52/162例(32%)で必要となった。
虚血性/病型不明の脳卒中はdabigatran群9例(5%)vs. warfarin群0例,心筋梗塞は3例(2%)vs. 0例,死亡は1例(<1%)vs. 2例(2%)。
脳卒中,一過性脳虚血発作,全身性塞栓症,心筋梗塞,死亡の複合は15例(9%)vs. 4例(5%)(HR 1.94,95%CI 0.64-5.86,p=0.24)。血栓塞栓イベントのほとんどがpopulation Aでの発症であった。
ISTH出血基準大出血は7例(4%)vs. 2例(2%)(HR 1.76,95%CI 0.37-8.46,p=0.48)で,すべて心膜出血であった。
全出血は45例(27%)vs. 10例(12%)(HR 2.45,95%CI 1.23-4.86,p=0.01)。

●有害事象

文献: Eikelboom JW, et al.; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013; 369: 1206-14. pubmed
関連トライアル ARISTOTLE, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, Kaseno K et al, Lakkireddy D et al, Larsen TB et al, Majeed A et al, RE-COVER, RE-COVER II , RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY cardioversion, RE-LY exposure of VKA, RE-LY intracranial hemorrhage, RE-LY Japanese population, RE-LY periprocedural bleeding, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-LY risk of bleeding, RE-MEDY & RE-SONATE, RELY-ABLE, ROCKET AF, ROCKET AF post hoc analysis, SPAF III 1996, SPORTIF II , SPORTIF V, カテーテルアブレーション施行患者におけるdabigatranの安全性および有効性
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