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メタ解析
ACS後の患者における新規経口抗凝固薬の追加効果
New Oral Anticoagulants in Addition to Single or Dual Antiplatelet Therapy after an Acute Coronary Syndrome: a Systematic Review and Meta-Analysis
結論 急性冠症候群(ACS)後の患者において,抗血小板療法への新規経口抗凝固薬の追加は,心血管イベントをやや減少させたが,出血リスクが上昇した。この結果は抗血小板薬2剤併用(DAPT)への追加の場合に顕著であった。
コメント メタ解析はATLAS ACS 2-TIMI 51試験相応の複数の試験が出版された後に意味をもつ。ATLAS ACS 2-TIMI 51試験とAPPRAISE-2試験の結果には相同性が多い。
新規経口抗凝固薬は,一部の症例には福音を,他の一部の症例には出血をもたらす。メタ解析により得を得る小集団を絞り込むことが大切である。(後藤信哉

目的 ACS後の患者において,抗血小板療法への新規経口抗凝固薬の追加は続発性の主要有害心事象(MACE)を減少させるが,出血事象を増加させる可能性がある。本解析では,その影響は併用する抗血小板薬の数に異なる,出血への影響はMACEへの効果と逆相関するという仮説を検討した。
方法 PubMed,Scopus,Web of Knowledge,論文の文献リスト,個人的知識より,ACS後の患者における経口新規経口抗凝固薬(抗トロンビン薬,第Xa因子阻害薬)の第II相,第III相試験論文を検索。
対象 7試験(30,866例,抗血小板薬単剤療法4,135例[13.4%],併用26,731例 [86.6%]):ESTEEM(試験薬はximelagatran),REDEEM(dabigatran), RUBY-1(darexaban), APPRAISE-1(apixaban), APPRAISE-2(apixaban), ATLAS ACS-TIMI 46(rivaroxaban), ATLAS ACS 2-TIMI 51(rivaroxaban)。
対象患者:ACS(ST上昇の有無を問わない)発症から7~14日以内,65歳以上,心筋梗塞既往歴などのリスク因子を有する患者。ATLAS ACS-TIMI 46ではリスク因子の要件はなく,ATLAS ACS 2-TIMI 51では当該のACSイベントのほかに糖尿病か心筋梗塞既往を有する18~54歳の患者を対象とした。
除外(全試験共通):PCI施行予定,ビタミンK拮抗薬投与中またはその予定,最近の脳卒中,出血リスク上昇状態,重篤な出血の既往。
出血高リスク患者(高用量投与例)を解析から除外するため,第II相試験(APPRAISE-1,ATLAS ACS-TIMI 46)の患者は,第III相試験(APPRAISE-2,ATLAS ACS 2-TIMI 51)で採用された用量を投与された患者のみ解析対象とした。
主な結果 出版バイアスは認められなかった(Egger’s bias coefficient 0.04,p=0.86)。

・MACE
aspirin+新規経口抗凝固薬併用はaspirin単独にくらべMACEを抑制した(HR 0.70;95%CI 0.59-0.84,I2=0%,不均一性p=0.94)。
DAPT(aspirin+clopidogrel)+新規経口抗凝固薬はDAPTにくらべMACEを抑制した(HR 0.87;0.80-0.95,I2=0%,不均一性p=0.90)。
[第III相試験のみの解析]新規経口抗凝固薬のaspirin単独またはDAPTへの追加は,MACEを抑制した(HR 0.85;0.78-0.93,I2=0%,不均一性p=0.88)。

・出血
新規経口抗凝固薬+aspirin併用はaspirin単独にくらべ,臨床的に重篤な出血が増加した(HR 1.79;1.54-2.09,I2=0%,不均一性p=0.48)。
DAPT+新規経口抗凝固薬はDAPTにくらべ,臨床的に重篤な出血が増加した(HR 2.34:2.06-2.66,I2=19.2%,不均一性p=0.22)。
[第III相試験のみの解析]新規経口抗凝固薬のaspirin単独またはDAPTへの追加は,TIMI大出血を増加させた(HR 3.43;2.43-4.85,I2=19.4%,不均一性p=0.29)。
文献: Oldgren J, et al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2013; 34: 1670-80. pubmed
関連トライアル APPRAISE, APPRAISE-2, ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, ATLAS ACS-TIMI 46 , CREDO, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, GRACE warfarin and antiplatelet therapy, Lamberts M et al, Lamberts M et al, Lamberts M et al, RUBY-1, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 PCI, Varenhorst C et al, WAVE, WOEST, テーラーメイド抗血小板療法と臨床転帰, 急性脳梗塞/TIA患者への抗血小板療法:2剤併用療法と単剤療法の比較, 抗血小板療法中のACS後の患者に対する新規抗凝固薬の使用, 心血管疾患リスクを有する患者におけるaspirin+OAC併用とOAC単独投与の比較
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