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ROCKET AF post hoc analysis
結論 一時的または恒久的に抗凝固薬を中止した心房細動患者において,rivaroxaban群における脳卒中/全身性塞栓症の有意なリスク上昇は認められなかったが,試験終了後,オープンラベルでのビタミンK拮抗薬などによる標準的治療への移行期において,rivaroxaban群ではwarfarin群にくらべ脳卒中/全身性塞栓症リスクの上昇がみられた。移行期において抗凝固作用が不十分になったことが要因と考えられ,新規抗凝固薬からビタミンK拮抗薬へ切り替え時における適切な抗凝固療法の重要性が強調された。

目的 ROCKET AFでは,心房細動患者の脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制に関して,rivaroxabanはwarfarinに対し非劣性を示した。試験終了後,rivaroxaban群では盲検性を維持したままオープンラベルでの標準的治療(通常warfarin)への移行が行われ,移行期間中に脳卒中/全身性塞栓症リスクの上昇がみられた。本post hoc解析では,3日以上の試験薬一時中断,早期の恒久的中止,試験終了後のオープンラベルでの標準的治療への移行期における脳卒中/全身性塞栓症発症について検討した。有効性主要評価項目:脳卒中または全身性塞栓症。安全性主要評価項目:ROCKET AF出血基準による重大な出血および重大ではないが臨床的に問題となる出血。
デザイン ROCKET AFは無作為割付,二重盲検,ダブルダミー。NCT00403767。
セッティング 多施設,複数国。
期間
対象患者 14,143例。ROCKET AF対象患者[脳梗塞,一過性脳虚血発作(TIA),全身性塞栓症の既往を有するか,CHADS2スコア≧2の非弁膜症性心房細動患者14,264例]のうち,試験薬を1回以上投与され,試験薬中止後まで追跡を行った症例。
【除外基準】―
【患者背景】[中止あり]年齢中央値はrivaroxaban群74歳,warfarin群73歳。ベースライン時のaspirin使用31.1%,30.4%。合併症:脳卒中/TIA既往49.1%,49.2%。
[中止なし]年齢中央値はrivaroxaban群72歳,warfarin群71歳。ベースライン時のaspirin使用25.6%,27.3%。合併症:脳卒中/TIA既往57.4%,56.4%。(すべてp<0.0001:中止あり vs. 中止なし)。
治療法 以下の2群にランダム化。
rivaroxaban群:7,131例。rivaroxaban 20mg/日(クレアチニンクリアランス30~49mL/分の腎障害患者では15mg/日)1日1回投与。
warfarin群:7,133例。PT-INR 2.0~3.0となるよう用量調整投与。
追跡完了率
結果

●評価項目
本解析における試験薬中止は以下のように定義した。
(1)3日間以上の一時中断(中断期間中央値6日。解析対象期間:中断の3日後から再開の3日後まで):rivaroxaban群3,734件,warfarin群4,511件。中断の理由は外科的/侵襲的手技38.2%,出血性/非出血性有害事象40.2%。
(2)早期の恒久的中止(中止の3日後から30日後まで):2,470件,2,425件。中止の理由は出血性/非出血性有害事象39%,主要評価項目発生の疑い12.9%。
(3)試験終了後の移行期(終了の3日後から30日後まで):4,587例,4,652例。

一時中断および早期の恒久的中止における有効性主要評価項目,安全性主要評価項目の発現率は,両群間で有意な差は認められなかったが,試験終了後の移行期ではrivaroxaban群で有意なリスク上昇が認められた。
[有効性主要評価項目]
一時中断後:rivaroxaban群9例(6.20%/年)vs. warfarin群8例(5.05%/年),HR 1.28,95%CI 0.49-3.31,p=0.62。
早期の恒久的中止後:42例(25.60%/年)vs. 36例(23.28%/年,HR 1.10,95%CI 0.71-1.72,p=0.66。
試験終了後の移行期:22例(6.42%/年) vs. 6例(1.73%/年),HR 3.72,95%CI 1.51-9.16,p=0.0044。試験終了後,約92%がビタミンK拮抗薬へ切り替えられたが,試験終了30日後にPT-INR≧2であった割合は,rivaroxaban群48.8%,warfarin群81.3%であった。
[安全性主要評価項目]
一時中断後:rivaroxaban群24例(16.66%/年)vs. warfarin群27(17.20%/年),HR 1.02,95%CI 0.59-1.77,p=0.94。
早期の恒久的中止後:21例(12.71%/年)vs. 33例(21.29%/年,HR 0.60,95%CI 0.35-1.04,p=0.67。
試験終了後の移行期:25例(7.29%/年) vs. 7例(2.01%/年),HR 3.62,95%CI 1.56-8.36,p=0.0026。

一時中断後,早期の恒久的中止後および試験薬終了後の移行期における全血栓塞栓イベント(脳卒中,全身性塞栓症,心筋梗塞,血管死)は両群で同程度であった(HR 1.02, 95%CI 0.83-1.26,p=0.85)。

●有害事象

文献: Patel MR, et al. Outcomes of Discontinuing Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: Analysis From the ROCKET AF Trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2013; 61: 651-8. pubmed
関連トライアル ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AMADEUS, ARISTOTLE, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE time in therapeutic range, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ENGAGE AF-TIMI 48, Hylek EM et al, J-ROCKET AF, J-ROCKET AF renal impairment, Pengo V et al, PROTECT AF, RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY concomitant use of antiplatelet, RE-LY quality of INR control, ROCKET AF, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF East Asian patients, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF major bleeding, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, ROCKET AF temporary interruption, ROCKET-AF persistent vs. paroxysmal, SPAF III 1996, SPORTIF elderly patients, SPORTIF II , SPORTIF III, SPORTIF pooled analysis, SPORTIF V, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, 心房細動患者の脳卒中予防におけるwarfarinの心筋梗塞保護効果, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性
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