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Ruecker M et al Subtherapeutic Warfarin Therapy Entails an Increased Bleeding Risk after Stroke Thrombolysis
結論 発症当日または前日までにwarfarinを服用していた脳梗塞患者において,血栓溶解療法後の症候性頭蓋内出血,全身性大出血リスクは非服用例に比し高かった。

目的 warfarinを服用していたPT-INR≦1.7の脳梗塞患者において,血栓溶解療法後の症候性頭蓋内出血,全身性大出血リスクを検討する。
デザイン 前向き登録研究。
セッティング 単施設,オーストリア。
期間 対象患者治療期間は1998年7月1日~2010年12月31日。
対象患者 548例。1998年7月1日~2010年12月31日にrtPA(通常量0.9mg/kg)静注を受けた脳梗塞患者連続例。rtPAはPT-INR≦1.7の場合静注を行った。80歳を超える患者に対しては,他に健康上の問題がない場合に静注を行った。
【除外基準】bridging procedureまたは動脈内インターベンションを行った症例,脳底動脈閉塞。
【患者背景】平均年齢はwarfarin服用群71.3±15.5歳,非服用群67.9±14.7歳。男性53.3%,57.8%。病歴:現喫煙6.7%,20.1%,高血圧60.0%,66.2%,糖尿病20.0%,16.3%,心房細動86.7%,40.5%(p=0.001),脳卒中/一過性脳虚血発作既往46.7%,25.3%,心筋梗塞既往13.3%,9.4%。入院前の抗血小板薬投与0%,35.3%(p=0.005)。発症から治療までの経過時間114.4±32.0分,128.9±45.0分。開始時のNational Institute of Health stroke scale(NIHSS)スコア 16.1±4.5,15.2±6.6。
治療法 当該患者に対しrtPA(通常量0.9mg/kg)を静注。脳卒中発症当日または前日までにwarfarinを服用していた患者(15例)をwarfarin服用群,それ以外の533例を非服用群とした。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
PT-INRはwarfarin服用群のほうが高かった(1.21±0.32 vs. 1.01±1.12,p=0.030)。
NINDS基準症候性頭蓋内出血はwarfarin服用群3例(20.0%)で,非服用群30例(5.6%)に比し多かった(p=0.021)。大出血は同程度であった;1例(6.7%)vs. 13例(2.4%),p=0.325。
warfarin服用群の出血発生例は4例すべてが心原性脳塞栓症であり,出血発生は発症後72時間以内であった。また,4例中2例では血栓溶解療法の6時間後のPT-INRが1.7を超えていた(1.8,2.0)。
年齢,NIHSSスコア,糖尿病で補正後,warfarin服用群の出血リスクは約4倍高かった。
NINDS基準頭蓋内出血:補正後OR 4.1,95%CI 1.0-16.1,p=0.044。
すべての大出血(NINDS基準頭蓋内出血+全身性大出血):補正後OR 3.9,95%CI 1.2-13.3,p=0.028。

本解析に先行研究8件を加え,合計4,856例の血栓溶解療法を受けた脳梗塞患者についてメタ解析を行ったところ,warfarin服用例における頭蓋内出血リスクは高かったが,不均一性がみられた(ランダム効果モデルによる統合OR 2.31,95%CI 1.15-4.62,p=0.018,固定効果モデルによる統合OR 2.02,95%CI 1.35-3.03,p<0.001,I2=58%)。出版バイアスは認められなかった(p=0.622)。

●有害事象

文献: Ruecker M, et al. Subtherapeutic warfarin therapy entails an increased bleeding risk after stroke thrombolysis. Neurology 2012; 79: 31-8. pubmed
関連トライアル ACTION Registry-GWTG stratified analysis, AFASAK 2 1999, Bichat Clinical Registry, Bravo Y et al, De Marchis GM et al, ECASS, ECASS III, Fukuoka Stroke Registry, Georgiadis D et al, 2006, GWTG-Stroke Registry risk of sICH, Helsinki Stroke Thrombolysis Registry, Hylek EM et al, ICARO, Kellert L et al, Madrid Stroke Network, Manawadu D et al, North Dublin Population Stroke Study, RCTにおけるwarfarinとaspirinの出血リスク, Registry of the Canadian Stroke Network, ROCKET AF renal dysfunction, SAINT postthrombolysis ICH, SAMURAI rt-PA Registry early neurological deterioration, Sarikaya H et al, Schellinger PD et al, Seet RC et al, Singer OC et al, SITS-ISTR antiplatelet therapy, SITS-ISTR elderly, SITS-ISTR young patients, SITS-MOST multivariable analysis, SPAF II 1996, Tsivgoulis G et al, 血栓溶解療法後の頭蓋内出血
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