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ARISTOTLE previous stroke/TIA
結論 心房細動患者の脳卒中/全身性塞栓症予防について,apixabanのwarfarinに比しての効果は,脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)既往の有無にかかわらず一貫していた。apixabanの絶対ベネフィットは既往のある患者で大きい可能性が示唆された。
コメント ARISTOTLE試験患者を脳卒中・TIA既往の有無で比較した注目すべきサブ解析である。脳卒中・TIA既往例の割合は全体の19%と低いものの(rivaroxabanのROCKET AFでは52%),apixaban群はwarfarin群に比べて,脳卒中(とりわけ出血性脳卒中)と重篤な出血イベントがともに顕著に抑制されている点が注目される。(岡田靖

目的 ARISTOTLEで事前に定められたサブグループ解析として,apixabanのwarfarinに比しての有効性,安全性を脳卒中/TIA既往の有無により検討する。一次エンドポイント:脳卒中または全身性塞栓症。安全性の一次エンドポイント:ISTH出血基準大出血
デザイン ARISTOTLEは無作為割付,二重盲検,ダブルダミー。有効性:intention-to-treat解析。NCT00412984。
セッティング ARISTOTLEは多施設(1,034施設),39カ国(日本含む)。
期間 登録期間は2006年12月19日~2010年4月2日。追跡期間中央値1.8年。
対象患者 18,201例。心房細動/粗動患者。
【主要除外基準】頭蓋内出血既往,すべての脳卒中発症後7日以内。
【患者背景】平均年齢は既往あり70.1±9.5歳,既往なし68.8±9.7歳*。女性37%,35%(p=0.004)。心筋梗塞既往17%,14%*。3ヵ月以内のうっ血性心不全27%,31%*。糖尿病26%,25%。高血圧83%,88%*。臨床的に関連のある出血または自然出血の既往20%,16%*。前年に転倒あり6%,4%*。ビタミンK拮抗薬ナイーブ39%,44%*CHADS2スコア 3.7±0.9,1.7±0.8 **p<0.0001
治療法 ARISTOTLEは,warfarin使用経験の有無および施設により層別化後,以下の2群に無作為割付(脳卒中/TIA既往の有無による層別化は行っていない)。
apixaban群(9,120例):5mg,1日2回投与(以下の項目のうち2つ以上該当する場合は2.5mg,1日2回投与とした:≧80歳,体重<60kg,血清クレアチニン≧1.5mg/dL)。
warfarin群(9,081例):PT-INR 2.0~3.0となるよう用量調整投与。
≦165mg/日のaspirin併用は許可したが,aspirin+clopidogrel併用は禁止とした。
追跡完了率
結果

●評価項目
脳卒中/TIA既往は3,436例(19%)であった。内訳は,脳卒中のみ53%,TIAのみ28%,両方9%。脳卒中後遺症の重症度は,なしまたは軽度84%,中等度15%,重度1%。
warfarin群のTTRは,脳卒中/TIA既往あり65%で,既往なし66%より低かった(p=0.022)

脳卒中または全身性塞栓症発症率は,既往あり:apixaban群2.46%/年,warfarin群3.24%/年(HR 0.76,95%CI 0.56~1.03),既往なし:apixaban群1.01%/年,warfarin群1.23%/年(HR 0.82,95%CI 0.65~1.03)であった(交互作用p=0.71)。
絶対減少は,既往あり:0.77%/年(95%CI -0.08~1.63),既往なし:0.22%/年(95%CI-0.03~0.47)。

大出血発生率は,既往あり:apixaban群2.84%/年,warfarin群3.91%/年(HR 0.73,95%CI 0.55~0.98),既往なし:apixaban群1.98%/年,warfarin群2.91%/年(HR 0.68,95%CI 0.58~0.80)であった(交互作用p=0.69)。
絶対減少は,既往あり:1.07%/年(95%CI 0.09~2.04),既往なし:0.93%/年(95%CI 0.54~1.32)。

頭蓋内出血発生率は,既往あり:apixaban群0.55%/年,warfarin群1.49%/年(HR 0.37,95%CI 0.21~0.67),既往なし:apixaban群0.29%/年,warfarin群0.65%/年(HR 0.44,95%CI 0.30~0.66)であった(交互作用p=0.60)。

●有害事象

文献: Easton JD, et al.; for the ARISTOTLE Committees Investigators. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012; 11: 503-11. pubmed
関連トライアル ADOPT, ADVANCE-2, AMADEUS, AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, APPRAISE-2, APROPOS, ARISTOTLE, ARISTOTLE cardioversion, ARISTOTLE concomitant aspirin use, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE renal function, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE time in therapeutic range, ARISTOTLE type and duration of AF, ARISTOTLE-J, AVERROES, AVERROES bleeding, AVERROES previous stroke/TIA, BAFTA, CASISP, CASSIOPEA, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, EAFT 1993, EARLY, ENGAGE AF-TIMI 48, ESPRIT , J-ROCKET AF, JNAF-ESP, Larsen TB et al, Pengo V et al, PROTECT AF, RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY exposure of VKA, RE-LY Japanese population, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RE-LY risk of bleeding, ROCKET AF, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF major bleeding, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, SPAF, SPAF II 1994, SPAF III 1996, SPORTIF elderly patients, SPORTIF II , SPORTIF III, SPORTIF INR control, SPORTIF pooled analysis, SPORTIF risk of bleeding, SPORTIF V, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, warfarin投与中のAF患者における脳卒中/全身性塞栓症リスク, 抗血栓薬使用,脳内微小出血および脳内出血, 心房細動患者における新規抗凝固薬の有効性および安全性, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性, 脳卒中/TIA既往を有する心房細動患者における新規抗凝固薬
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