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ROCKET AF previous stroke/TIA
結論 非弁膜症性心房細動患者における脳卒中予防について,rivaroxabanのwarfarinに比しての有効性,安全性は,脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)既往の有無にかかわらず一貫していた。本結果より,脳卒中一次予防と同様に二次予防としても,warfarinの代替薬としてrivaroxabanを用いることが支持された。
コメント 脳卒中またはTIAの既往を有する症例では脳梗塞の再発率と頭蓋内出血発症率が高いことが知られている。本研究で二次予防におけるrivaroxabanのwarfarinに対する有効性と安全性が確認されたことから,実臨床の場でrivaroxabanが非弁膜性心房細動患者における脳梗塞の一次予防のみならず二次予防へも寄与するものと期待される。(矢坂正弘

目的 ROCKET AF試験で事前に定められたサブ解析として,rivaroxabanのwarfarinに比しての有効性,安全性が,脳卒中またはTIA既往の有無にかかわらず一貫しているか検討した。有効性の一次エンドポイント:脳卒中(脳梗塞/出血性脳卒中),全身塞栓症の複合。安全性の一次エンドポイント:ROCKET AF出血基準による重大な出血および重大ではないが臨床的に問題となる出血の複合。
デザイン ROCKET AF試験はランダム化,二重盲検,ダブルダミー。NCT00403767。有効性:intention-to-treat(ITT)解析(ITT対象集団について試験終了まで),安全性:on-treatment解析(安全性解析対象集団について治験薬投与下)。
セッティング ROCKET AF試験は多施設(1,178施設),45カ国。
期間 ランダム化期間は2006年12月18日~2009年6月17日。追跡期間中央値は脳卒中/TIA既往あり:676日,既往なし:745日。
対象患者 14,264例。心電図で心房細動と確定診断された非弁膜症性心房細動患者で,脳卒中リスクが上昇している患者(脳卒中/TIA/全身塞栓症の既往を有するか,以下のリスク因子に複数該当する患者:心不全/LVEF≦35%,高血圧,75歳以上,糖尿病)。
【除外基準】TIA発症後3日以内,脳卒中発症後14日以内,重症脳卒中[modified Rankin Score(mRS) 4~5]発症後3ヵ月以内,重度の心臓弁膜症,出血高リスク,クレアチニンクリアランス(ClCr)<30mL/分,重篤な肝疾患,aspirin≧100mg/日を必要とする,強力なcytochrome P450 3A4阻害薬/誘発薬の最近の投与またはその予定。
【患者背景】[脳卒中/TIA既往あり]年齢中央値*はrivaroxaban群71歳,warfarin群71歳。各群の女性の割合39%,39%。心房細動のタイプ*:持続性80%,79%,発作性19%,20%。CHADS2スコア中央値* 4,4。薬剤投与歴:aspirin ** 38%,38%,ビタミンK拮抗薬* 59%,59%。リスク因子:高血圧*85%,85%,うっ血性心不全* 51%,51%,糖尿病* 25%,24%,心筋梗塞* 14%,16%。
[既往なし]年齢中央値*はrivaroxaban群75歳,warfarin群75歳。各群の女性の割合40%,40%。心房細動のタイプ*:持続性83%,83%,発作性16%,16%。CHADS2スコア中央値* 3,3。薬剤投与歴:aspirin ** 35%,36%,ビタミンK拮抗薬* 66%,66%。リスク因子:高血圧* 96%,97%,うっ血性心不全* 76%,75%,糖尿病* 58%,57%,心筋梗塞* 19%,20%。
*p<0.0001,**p=0.0039(いずれも既往あり vs. 既往なし)
治療法 ROCKET AF試験は以下の2群にランダム化。
rivaroxaban群:7,131例(うち脳卒中/TIA既往3,754例)。20mg(ClCr 30~49mL/分の腎機能障害患者では15mg)1日1回投与。
warfarin群:7,133例(うち脳卒中/TIA既往3,714例)。標的PT-INR 2.5(範囲2.0~3.0)となるよう用量調節投与。
追跡完了率 生命状態に関する追跡完了率は99.8%。
結果

●評価項目
全例のうち7,468例(52%)が脳卒中/TIA既往を有していた(脳卒中4,907例,TIA 2,561例)。脳卒中/TIA発症後経過日数は551日(中央値)。
warfarin群におけるPT-INR治療域内時間(TTR)中央値は脳卒中/TIA既往あり57.1%で,既往なし58.6%に比し低かった(p=0.041)。
脳卒中/全身塞栓症発症率は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群2.79%/年 vs. warfarin群2.96%/年(HR 0.94,95%CI 0.77-1.16),既往なし:1.44%/年vs. 1.88%/年(HR 0.77;0.58-1.01)であった。有意な交互作用は認められなかった(交互作用p=0.23)。
全脳卒中は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群2.66%/年 vs. warfarin群2.71%/年(HR 0.98;0.79-1.21),既往なし:1.31%/年vs. 1.72%/年(HR 0.76;0.57-1.01)(交互作用p=0.16)。
脳梗塞/病型不明脳卒中は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群2.34%/年 vs. warfarin群2.27%/年(HR 1.03;0.82-1.30),既往なし:1.13%/年vs. 1.29%/年(HR 0.88;0.64-1.21)(交互作用p=0.41)。
全身塞栓症は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群0.17%/年 vs. warfarin群0.26%/年(HR 0.64;0.30-1.36),既往なし:0.14%/年vs. 0.16%/年(HR 0.91;0.37-2.24)(交互作用p=0.56)。

●有害事象
重大な出血および重大ではないが臨床的に問題となる出血は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群13.31% vs. warfarin群13.87%(HR 0.96;0.87-1.07),既往なし:16.69% vs. 15.19%(HR 1.10,95%CI 0.99-1.21)であった。有意な交互作用は認められなかった(交互作用p=0.08)。
重大な出血は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群3.13%/年 vs. warfarin群3.22%/年(HR 0.97;0.79-1.19),既往なし:4.10%/年vs. 3.69%/年(HR 1.11;0.92-1.34)(交互作用p=0.36)。
頭蓋内出血は,脳卒中/TIA既往あり:rivaroxaban群0.59%/年 vs. warfarin群0.80%/年(HR 0.74;0.47-1.15),既往なし:0.39%/年vs. 0.68%/年(HR 0.57;0.34-0.97)(交互作用p=0.47)。

文献: Hankey GJ, et al.; for the ROCKET AF Steering Committee Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012; 11: 315-22. pubmed
関連トライアル AMADEUS, ARISTOTLE, ARISTOTLE concomitant aspirin use, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE type and duration of AF, ARISTOTLE-J, ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS-TIMI 46 , AVERROES previous stroke/TIA, CASISP, CASSIOPEA, CSPS 2, dabigatran,rivaroxaban,apixabanの間接比較, EAFT 1993, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ENGAGE AF-TIMI 48, ESPRIT , J-ROCKET AF, J-ROCKET AF renal impairment, JNAF-ESP, Lakkireddy D et al, Pengo V et al, PROTECT AF, RE-LY, RE-LY Asian subgroup, RE-LY Japanese population, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, RECORD2, RECORD4, ROCKET AF, ROCKET AF cardioversion/ablation, ROCKET AF East Asian patients, ROCKET AF elderly patients, ROCKET AF major bleeding, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF renal dysfunction, ROCKET AF temporary interruption, ROCKET-AF persistent vs. paroxysmal, SPAF III 1996, SPORTIF elderly patients, SPORTIF II , SPORTIF III, SPORTIF pooled analysis, SPORTIF risk of bleeding, SPORTIF V, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, WARP, WARSS, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性, 脳卒中/TIA既往を有する心房細動患者における新規抗凝固薬
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