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PLATO bleeding complications
結論 PLATO試験において,ticagrelor群の大出血発生率はclopidogrel群と同等であったが,手技/CABGに関連しない大出血はticagrelor群のほうが多かった。これはおもに試験薬投与開始の30日後以降に有意差があったためであった。致死的出血発生率は低く,両群間に有意差はみられなかった。

目的 PLATO試験における出血合併症(特にCABGに関連しない出血)の発生率や死亡を含む臨床的影響を検討する。安全性の一次エンドポイント:PLATO出血基準大出血
デザイン PLATO試験は無作為割付二重盲検試験。NCT00391872。
セッティング PLATO試験は多施設,43カ国。
期間 登録期間は2006年10月~2008年7月,試験終了は2009年2月。
対象患者 18,624例。ST上昇型急性冠症候群(STE-ACS)またはNSTE-ACSのため入院した患者。
【除外基準】―
【患者背景】症例数は大出血発生例668例,非発生例17753例。年齢(IQR)は69(60~76)歳,62(54~70)歳。女性39.8%,28.0%。病歴:糖尿病31.0%,24.9%,心筋梗塞既往21.9%,20.5%,非出血性脳卒中既往6.3%,3.8%,うっ血性心不全8.7%,5.5%。ACSのタイプ:STEMI 35.6%,38.1%。侵襲的手技の予定75.9%,71.7%。
治療法 PLATO試験は以下の2群に無作為割付。
ticagrelor群:9,333例。ticagrelor負荷用量180mg投与後,90mg,1日2回投与。PCI施行者は,施行時に90mg追加投与。
clopidogrel群:9,291例。clopidogrel負荷用量投与,および少なくとも5日以内の投与を受けていない場合はclopidogrel負荷用量300mg投与後,75mg/日投与。その他は75mg/日を継続投与。PCI施行者は,担当医の裁量により300mg追加投与。
全例にaspirin 75~100mg/日を投与。aspirin未投与例に対する推奨維持用量は160~325mg(500mgまで許可)で,ステント植込み後6ヵ月間325mg/日投与を許可。GP IIb/IIIa受容体拮抗薬,非経口抗凝固薬は許可としたが,経口抗凝固薬は禁止。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
各出血基準による大出血の発生率は同等であった。
PLATO大出血:ticagrelor 群11.6% vs. clopidogrel 群11.2%,p=0.43。
TIMI大出血基準:7.9% vs. 7.7%,p=0.57。
GUSTO重篤な出血:2.9% vs. 3.1%,p=0.37。
手技に関する出血も同等であった。
手技関連出血:9.0% vs. 9.3%,p=0.62。
CABG関連出血:7.4% vs. 7.9%,p=0.31。
手技に関連しない大出血はticagrelor群のほうが多かったが,これは主に試験薬投与開始の30日後以降の差によるものであった。
CABGに関連しない大出血:4.5% vs. 3.8%,p=0.03。
(試験薬投与開始後30日間:2.47% vs. 2.21%,p=0.23,30日後以降:2.17% vs. 1.65%,p=0.02)
手技に関連しない大出血:3.1% vs. 2.3%,p=0.01。
(試験薬投与開始後30日間:1.25% vs. 1.05%,p=0.19,30日後以降:1.90% vs. 1.30%,p=0.01)
致死的出血(両群0.3%,p=0.66),濃厚赤血球/全血輸血(8.5% vs. 8.3%,p=0.81),頭蓋内出血(0.34% vs. 0.19%,p=0.08)は同等であった。
大出血/大出血+小出血について,治療群と年齢≧75歳,体重<60kg,地域,慢性腎臓病,クレアチニンクリアランス<60mL/分,為割り付け時のaspirin>325mg,無作為割り付け前のclopidogrel投与,負荷用量との間に交互作用はみられなかった。
正味の臨床ベネフィット(心血管死,心筋梗塞,脳卒中,大出血の複合)はticagrelor 群のほうが優位であった(7.86% vs. 8.97%,HR 0.87,95%CI 0.77-0.98,p=0.026)。

●有害事象

文献: Becker RC, et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2011; 32: 2933-44. pubmed
関連トライアル ABOARD bleeding complication, Berger JS et al, CABG施行までのclopidogrel継続投与の安全性, CASPAR , CHARISMA smoking status, CLASSICS, EXPRESS risk of bleeding, J-LANCELOT, ONSET/OFFSET, ONSET/OFFSET dyspnea, PCI-CLARITY, PLATO, PLATO cECG substudy, PLATO diabetes, PLATO history of stroke, PLATO invasive strategy, PLATO non-invasive management, PLATO renal function, PLATO STE-ACS, PLATO stent thrombosis, PLATO total events, PLATO undergoing CABG, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 CABG cohort, TRITON-TIMI 38 early and late benefits
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