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ATLAS ACS 2-TIMI 51 Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome -Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 Trial
結論 発症後間もない急性冠症候群(ACS)患者の二次予防において,rivaroxabanは心血管死,心筋梗塞(MI),脳卒中の複合エンドポイントの発生を抑制した。大出血および頭蓋内出血は増加したが,致死的出血の増加はみられなかった。
コメント モニタリング不要の抗凝固薬として経口抗トロンビン薬dabigatranに加えて,apixaban,rivaroxabanなど抗Xa薬の心房細動症例における脳卒中予防を標的とした臨床試験が施行され,成果が複数公表されている。これらの心房細動症例の脳卒中予防試験は「INR 2-3を標的としたwarfarin治療」を対照群として,「新規経口抗凝固薬による脳卒中予防効果がwarfarinに劣らない」との臨床的仮説の検証が行われた。いずれの試験においても,新規経口抗凝固薬使用群において,既存のwarfarin治療に比較して,(1)出血性合併症が少ないこと,(2)脳卒中がwarfarin群に劣らない,ないしwarfarin群よりも少ないこと,が示された。しかし,よく考えてみると,これらの試験は従来warfarinにより行われていたことが新規経口抗凝固薬によってもなされ得ることを示したにすぎない。新薬というのであれば,従来warfarinができなかったことを示さなければインンパクトは少ない。
急性期の冠動脈疾患治療,特に冠動脈内にステントを留置した症例の「ステント血栓症」予防にはINR 3を標的とした抗凝固療法でも有効性は認められないとされてきた。急性期冠動脈疾患症例では,「warfarinは有効でない」と考えるのが一般的であった。ATLAS ACS 2-TIMI 51試験では,急性期の冠動脈疾患症例を対象として,新規経口抗Xa薬rivaroxabanの有効性がプラセボと比較された。すべての症例がaspirin治療を受け,また大多数の症例がclopidogrelも服用していた。血小板機能については十分に抑制されている条件における抗凝固薬追加の効果が本試験では検討された。このような観点から,追加する抗凝固薬は極微量が選択された。心房細動の脳卒中予防では1日20 mg服用されていたrivaroxabanを,わずかに2.5 mg(および5 mg)ずつ1日2回投与するとの方法により抗凝固薬追加の効果が検証された。
抗凝固薬を追加するので出血性合併症が増加することは想定の範囲内であった。心血管死亡,心筋梗塞などの血栓イベントは減少した。本試験ではrivaroxaban投与群におけるステント血栓症の減少も示された。WarfarinではINRを 3に調節しても減少させることができなかったステント血栓症をrivaroxabanが減少させた科学的価値は大きい。理屈の上では,フィブリンが深く関わる大きな血栓によるステント血栓症は抗凝固薬により効率的に予防できると想定される。しかし,warfarinが一切有効性を臨床的に示してこなかった以上,aspirin/clopidogrelの標準治療の代替薬に関する臨床試験を行うことも困難であった。Rivaroxabanによりステント血栓症を減少させ得ることを示せたので,今後はaspirin/rivaroxabanとaspirin/clopidogrelの比較試験も可能となろう。
医学の進歩ととともに心血管イベント発症率は低下している。古典的な抗血小板薬aspirin,clopidogrelの出血性合併症ですら,心血管イベント発症率との差異が縮小している。本試験では極微量の抗Xa薬を用いて出血リスク低減に配慮した。今後の抗血栓薬では用量を微量に調節して,出血性合併症を低減させつつ血栓イベントを低減させることが重要になろう。(後藤信哉

目的 ACS患者に対し抗血小板療法を行っても,血栓症再発リスクは残存する。一つの理由としてトロンビンの過剰生成があげられ,抗血小板薬に抗凝固薬を追加することでさらなる二次予防効果が得られると期待されている。本試験では,ACS患者を対象としたrivaroxabanの第II相試験(ATLAS ACS-TIMI 46)の結果をもとに,2つの低用量レジメン(2.5mg,5mg各1日2回投与)による抗血小板療法への上乗せ効果をプラセボと比較する。有効性の一次エンドポイント:心血管死,MI,脳卒中(虚血性/出血性/原因不明の脳卒中)の複合。安全性の一次エンドポイント:CABGに関連しないTIMI大出血
デザイン ランダム化,二重盲検,event-driven試験(一次エンドポイント発症983件)。Modified intention-to-treat解析。NCT00809965。
セッティング 多施設(766施設),44ヵ国(日本含む)。
期間 試験期間は2008年11月~2011年9月。試験薬投与期間は平均13.1ヵ月。
対象患者 15,526例。18歳以上,ACSを示唆する症状を呈し,ST上昇型MI(STEMI),非ST上昇型MI(NSTEMI),不安定狭心症と診断された患者。55歳未満の場合は糖尿病または心筋梗塞既往を有する者を対象とした。
【除外基準】血小板数<9万/mm3,ヘモグロビン値<10g/dL,クレアチニンクリアランス(CrCl)<30mL/分,12ヵ月以内の臨床的に重篤な消化管出血発症,頭蓋内出血既往。Aspirin/チエノピリジン併用の場合は虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作既往例も除外とした。
【患者背景】平均年齢は2.5mg 1日2回群61.8±9.2歳,5mg 1日2回群61.9±9.0歳,プラセボ群61.5±9.4歳。各群の男性74.9%,74.2%,75.0%。人種:白人73.4%,73.7%,73.3%,アジア人21.2%,20.4%,20.8%。CrCl中央値85.1mL/分,84.8 mL/分,85.6 mL/分。病歴:MI 26.3%,27.1%,27.3%,高血圧67.1%,67.6%,67.5%,糖尿病32.3%,31.8%,31.8%,高コレステロール血症48.3%,49.1%,48.2%。ACSの診断:STEMI 50.3%,49.9%,50.9%,NSTEMI 25.5%,25.8%,25.6%,不安定狭心症24.2%,24.3%,23.6%,当該イベントに対しPCI/CABG施行60.6%,60.3%,60.4%。薬物療法:aspirin 98.7%,98.5%,98.7%,チエノピリジン92.6%,93.0%,92.9%。
治療法 患者登録は入院から7日以内に行った。血行再建術など初期治療が終了し状態が安定している患者を,チエノピリジン併用の有無により層別化後,rivaroxaban 2.5mg 1日2回群(5,174例),5mg 1日2回群(5,176例),プラセボ群(5,176例)にランダム化。
全例に低用量aspirinを含む標準的薬物療法を実施。チエノピリジン(clopidogrel,ticlopidine)は参加国または地域のガイドラインにもとづき投与を行った。
追跡完了率 追跡不能は2.5mg 1日2回群0.2%,5mg 1日2回群0.3%,プラセボ群0.3%。
結果

●評価項目
Rivaroxaban群はプラセボ群に比し一次エンドポイントの発生を抑制した:626例(8.9%)vs. 376例(10.7%),HR 0.84;95%CI 0.74-0.96,p=0.008,p=0.002(ITT)。
一次エンドポイントの結果はrivaroxabanの両用量とも同様であった。
2.5mg 1日2回群:9.1% vs. 10.7%,HR 0.84;0.72-0.97,p=0.02。
5mg 1日2回群:8.8% vs. 10.7%,HR 0.85;0.73-0.98,p=0.03。
一次エンドポイントの各項目は以下の通り。
[心血管死]
2.5mg 1日2回群2.7%(p=0.002),5mg 1日2回群4.0%(p=0.63),rivaroxaban群3.3%(p=0.04),プラセボ群4.1%。
[MI]
2.5mg 1日2回群6.1%(p=0.27),5mg 1日2回群4.9%(p=0.02),rivaroxaban群5.5%(p=0.047),プラセボ群6.6%。
[全脳卒中]
2.5mg 1日2回群1.4%(p=0.56),5mg 1日2回群1.7%(p=0.15),rivaroxaban群1.6%(p=0.25),プラセボ群1.2%。

2.5mg 1日2回群ではプラセボ群に比し心血管死,全死亡(2.9% vs 4.5%,p=0.002)とも少なかったが,5mg 1日2回群ではいずれも有意な差はなかった。
ステント血栓症(ARC定義definite/probable/possible)はrivaroxaban群2.3%と,プラセボ群2.9%に比し抑制された(HR 0.69;0.51-0.93,p=0.02)。
抗血小板薬に加えrivaroxaban 2.5mg 1日2回を併用することにより,2年間で56例中1例の死亡を回避し得る。

●有害事象
CABGに関連しないTIMI大出血,頭蓋内出血はrivaroxaban群でプラセボ群に比し多かった。
CABGに関連しないTIM大出血:rivaroxaban群2.1% vs. プラセボ群0.6%,p<0.001。
頭蓋内出血:0.6% vs. 0.2%,p=0.009。
致死的出血(0.3% vs. 0.2%,p=0.66),出血に関連しない有害事象の増加はみられなかった。
2.5mg 1日2回群は5mg 1日2回群より致死的出血が少なかった(0.1% vs. 0.4%,p=0.04)。

文献: Mega JL, et al.; ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 9-19. pubmed
関連トライアル ACCOAST, ACS後の患者における新規経口抗凝固薬の追加効果, ADOPT, AMPLIFY, APPRAISE, APPRAISE-2, ARISTOTLE, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, ATLAS ACS-TIMI 46 , AVERROES, CHARISMA, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ENGAGE AF-TIMI 48, HORIZONS-AMI , ISAR-REACT 3, J-LANCELOT, J-ROCKET AF, J-ROCKET AF renal impairment, MAGELLAN, OASIS-5, OASIS-5 and 6, OASIS-6, ODIXa-HIP, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, OPUS-TIMI 16, ORTHO-TEP Registry, PLATO, PLATO renal function, PLATO undergoing CABG, POISE-2, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, RESTORE, ROCKET AF, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, RUBY-1, SEPIA-ACS1 TIMI 42, TRA 2P-TIMI 50, TRA 2P-TIMI 50 previous myocardial infarction, TRA 2P-TIMI 50 prior ischemic stroke, TRACER, TRILOGY ACS, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 early and late benefits, TRITON-TIMI 38 PCI, van Gogh Studies prophylaxis
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