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ARISTOTLE Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
結論 心房細動患者の脳卒中/非中枢神経系塞栓症予防について,apixabanはwarfarinに対し優越性を示した。大出血,死亡は抑制した。

目的 脳卒中リスクを有する心房細動患者において,apixaban 1日2回投与がwarfarinに対し非劣性を示すか検討する(非劣性マージン1.44)。一次エンドポイント:脳卒中(虚血性/出血性)または非中枢神経系塞栓症。安全性の一次エンドポイント:ISTH出血基準大出血。
デザイン ランダム化,二重盲検,ダブルダミー。有効性:intention-to-treat解析,安全性:on-treatment解析。NCT00412984。
セッティング 多施設(1034施設),39カ国(日本含む)。
期間 登録期間は2006年12月19日~2010年4月2日。追跡終了2011年1月30日。追跡期間中央値1.8年。
対象患者 18201例。登録時に心房細動/粗動,または心電図により確認された心房細動/粗動発作が過去12ヵ月間に2週間以上の間隔で2回以上あり,脳卒中リスク因子[≧75歳,脳卒中/一過性脳虚血発作(TIA)/非中枢神経系塞栓症既往,3ヵ月以内の症候性心不全またはEF<40%,糖尿病,薬物治療を要する高血圧]を1つ以上有する患者。
【主要除外基準】可逆性の原因による心房細動,中等度~重度の僧帽弁狭窄,人工心臓弁など心房細動以外に抗凝固薬を必要とする,7日以内の脳卒中,aspirin>165mg/日あるいはaspirin+clopidogrel併用を必要とする;重症腎機能障害(血清クレアチニン>2.5mg/dLまたは推定クレアチニンクリアランス<25mL/分)。
ビタミンK拮抗薬の30連続日以上の投与歴がない患者をwarfarin非投与とみなし,非投与例を40%以上登録することを推奨した。
【患者背景】年齢中央値はapixaban群70歳,warfarin群70歳。各群の女性35.5%,35.0%。地域:欧州40.3%,40.4%,北米24.7%,24.5%,ラテンアメリカ19.1%,19.0%,アジア太平洋地域16.0%,16.1%。SBP中央値130mmHg,130mmHg。体重中央値82kg,82kg。心筋梗塞既往14.5%,13.9%,臨床的に意義のある/特発性出血の既往16.7%,16.7%。心房細動:発作性15.1%,15.5%,持続性/永続性84.9%,84.4%。>連続30日のビタミンK拮抗薬投与歴57.1%,57.2%。リスク因子:≧75歳31.2%,31.1%,脳卒中/TIA/非中枢神経系塞栓症既往19.2%,19.7%,心不全/EF低下35.5%,35.4%,糖尿病25.0%,24.9%,治療を要する高血圧87.3%,87.6%。CHADS2スコア2.1±1.1,2.1±1.1。
治療法 以下の2群にランダム化。
apixaban群(9120例):5mg,1日2回投与(以下の項目のうち2つ以上該当する場合は2.5mg,1日2回投与とした:≧80歳,体重<60kg,血清クレアチニン≧1.5mg/dL)。
warfarin群(9081例):INR 2.0~3.0となるよう用量調整投与。
ビタミンK拮抗薬前投与例ではランダム化の3日前に投与を中止し,INRが2.0未満に低下してから試験薬を投与した。
追跡完了率 追跡不能は両群とも0.4%。
結果

●評価項目
apixaban減量投与はapixaban群428例(4.7%),warfarin群(プラセボ)403例(4.4%)。
投与中止はapixaban群25.3%とwarfarin群27.5%に比し少なかった(うち死亡による中止は3.6% vs. 3.8%,p=0.001)。
warfarin群のINR治療域内時間(TTR)中央値は66%(最初の7日間および試験薬中断期を除く)。

一次エンドポイント(脳卒中または非中枢神経系塞栓症)はapixaban群212例(1.27%/年),warfarin群265例(1.60%/年)で,非劣性だけでなく優越性も認められた(HR 0.79;95%CI 0.66-0.95,非劣性p<0.001,優越性p=0.01)。
脳卒中:199例(1.19%/年)vs. 250例(1.51%/年),HR 0.79;0.65-0.95,p=0.01。
脳梗塞またはタイプ不明:162例(0.97%/年)vs. 175例(1.05%/年),HR 0.92;0.74-1.13,p=0.42。
出血性脳卒中:40例(0.24%/年)vs. 78例(0.47%/年),HR 0.51;0.35-0.75,p<0.001。
非中枢神経系塞栓症:15例(0.09%/年)vs. 17例(0.10%/年),HR 0.87;0.44-1.75,p=0.70。
全死亡:603例(3.52%/年)vs. 669例(3.94%/年),HR 0.89;0.80-0.998,p=0.047。
正味の臨床転帰(脳卒中,非中枢神経系塞栓症,大出血):521例(3.17%/年) vs. 666例(4.11%/年),HR 0.77;0.69-0.86,p<0.001。
(脳卒中,非中枢神経系塞栓症,大出血,全死亡):1009例(6.13%/年)vs. 1168例(7.20%/年),HR 0.85;0.78-0.92,p<0.001。

●有害事象
ISTH出血基準大出血はapixaban群327例(2.13%/年)とwarfarin群 462例(3.09%/年)に比し抑制された(HR 0.69;0.60-0.80,p<0.001)。
頭蓋内出血:52例(0.33%/年)vs. 122例(0.80%/年),HR 0.42;0.30-0.58,p<0.001。
その他の部位:275例(1.79%/年)vs. 340例(2.27%/年),HR 0.79;0.68-0.93,p=0.004。
消化管出血:105例(0.76%/年)vs. 119例(0.86%/年),HR 0.89;0.70-1.15,p=0.37。
有害事象(81.5% vs. 83.1%),重篤な有害事象(35.0% vs. 36.5%),肝機能異常,肝臓関連有害事象にも両群の間に有意差はみられなかった。

文献: Granger CB, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92. pubmed
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in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
, WARCEF, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, warfarin投与中のAF患者における脳卒中/全身性塞栓症リスク, WARSS, WASID, 心房細動患者における新規抗凝固薬の有効性および安全性
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