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AVERROES Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment
結論 ビタミンK拮抗薬(VKA)不適応の心房細動患者において,apixabanはaspirinに比し,大出血または頭蓋内出血を増加させずに脳卒中または全身性塞栓症を抑制した。
コメント 心房細動で脳梗塞のリスクを有する患者に対してアスピリンよりもアピキサバンが脳卒中,全身性塞栓症の発症を抑制したことについては,予想の範囲内であった。むしろ,大出血や頭蓋内出血がアスピリンと同等であったことを評価したい。ワルファリンを対照としたARISTOTLE試験が現在進行中であり,その結果がまたれる。(是恒之宏

目的 心房細動患者におけるVKAの脳卒中予防効果は確立されているが,VKA不適応,または服用を望まない患者が多く存在する。本試験ではVKA不適応の心房細動患者において,その代替薬としてのapixabanの有効性,安全性をaspirinと比較する。有効性の一次エンドポイント:脳卒中(虚血性/出血性)または全身性塞栓症。安全性の一次エンドポイント:大出血。
デザイン ランダム化,二重盲検,ダブルダミー。intention-to-treat解析。NCT00496769。
セッティング 多施設(522施設),36カ国。
期間 登録期間は2007年9月10日~2009年12月23日。本試験は2010年5月28日に早期中止,平均追跡期間は1.1年。
対象患者 5599例。50歳以上,6カ月以内に確診されたか,スクリーニング当日に12誘導心電図にて確認された心房細動患者で,脳卒中リスク因子[脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)の既往,年齢75歳以上,治療中の高血圧,治療中の糖尿病, NYHA 2以上の心不全,LVEF<35%,確診された末梢動脈疾患]を有し,VKA投与不可の症例。
【主要除外基準】心房細動以外に長期抗凝固療法を必要とする病態,手術を必要とする弁膜症,6カ月以内に重篤な出血イベントが発生したか,または出血高リスク(活動性消化性潰瘍,血小板数<100,000/mm3,ヘモグロビン<10g/dL,10日以内の脳卒中,確診された出血傾向または血液疾患),重度の腎不全(血清クレアチニン>2.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス<25mL/分),ALT/ASTが正常値上限の2倍以上または総ビリルビンが正常値上限の1.5倍以上など。
【患者背景】年齢はapixaban群70±9歳,aspirin群70±10歳。各群の男性59%,58%。開始時の心電図所見:心房細動68%,68%,心房粗動1%,1%,洞調律25%,26%,ペースメーカーまたはその他の調律5%,5%,左心室肥大17%,18%。脳卒中リスク因子:脳卒中またはTIA既往14%,13%,治療中の高血圧86%,87%,心不全40%,38%,LVEF≦35% 5%,5%,末梢動脈疾患2%,3%,治療中の糖尿病19%,20%。心房細動の分類:発作性27%,27%,持続性21%,21%,永続性52%,52%。CHADS2スコア2.0±1.1,2.1±1.1。開始時の薬物療法:ACE阻害薬/ARB 64%,64%,verapamil/diltiazem 9%,9%,β遮断薬56%,55%,digoxin 29%,27%,amiodarone 11%,12%,statin 31%,31%。aspirin群の投与用量;81mg:64%,162mg:27%,243mg:2%,324mg:7%。apixaban群のうち減量投与(2.5mg,1日2回)は6%。VKA不適応の主要な原因:PT-INR値が治療域内に維持されないと評価17%,17%,PT-INR値が要望される間隔で測定できないか,できないと考えられる43%,43%,患者のVKA服用能力が不確実16%,15%,CHADS2スコア1のため担当医がVKA投与を推奨しない21%,22%,患者の拒否38%,37%,複数の要因51%,52%。
治療法 apixaban群*1,aspirin群*2にランダム化。
*1:2808例。apixaban 5mg,1日2回投与。ただし,以下の基準が2つ以上あてはまる症例には試験期間を通じて2.5mg,1日2回投与とした;年齢80歳以上,体重60kg以下,血清クレアチニン1.5mg/dL以上。
*2:2791例。81~324mg/日。投与用量は担当医の裁量とした。
開始時にチエノピリジン系薬剤を投与されていた症例は試験の対象としなかったが,試験期間中に適応が出現した場合は処方を許可した。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
2216例(40%)は登録前にVKA投与を受けていたものの,中止していた。
本試験はapixabanの優越性が明らかになったため早期中止となった。
一次エンドポイントはapixaban群でaspirin群に比し抑制された。
apixaban群51例(1.6%/年)vs. aspirin群113例(3.7%/年),HR 0.45,95%CI 0.32-0.62,p<0.001。
全脳卒中:49例(1.6%/年)vs. 105例(3.4%/年),p<0.001。
虚血性脳卒中:35例(1.1%/年)vs. 93例(3.0%/年),p<0.001。
出血性脳卒中:6例(0.2%/年)vs. 9例(0.3%/年),p=0.45。
全身性塞栓症:2例(0.1%/年)vs. 13例(0.4%/年),p=0.01。
全死亡:111例(3.5%/年) vs. 140例(4.4%/年),p=0.07。
心血管疾患による入院:367例(12.6%)vs. 455例(15.9%),p<0.001。
脳卒中,全身性塞栓症,心筋梗塞,血管死,大出血の複合:163例(5.3%)vs. 220例(7.2%),HR 0.74,95%CI 0.60-0.90,p=0.003。
apixabanの効果は主要サブグループ間でも一貫していた。

●有害事象
大出血は両群同等であった。
apixaban群44例(1.4%/年)vs. aspirin群39例(1.2%/年),HR 1.13,95%CI 0.74-1.75,p=0.57。
頭蓋内出血:11例(0.4%/年)vs. 13例(0.4%/年),p=0.69。

文献: Connolly SJ, et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-17. pubmed
関連トライアル ACTIVE A, ACTIVE W, ACTIVE W CHADS2 score, ADOPT, ADVANCE, ADVANCE-2, AFASAK 2 1999, AMADEUS, AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, APPRAISE, APPRAISE-2, APROPOS, ARISTOTLE, ARISTOTLE cardioversion, ARISTOTLE concomitant aspirin use, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE renal function, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE time in therapeutic range, ARISTOTLE type and duration of AF, ARISTOTLE-J, ASPIRE, ATLAS ACS 2-TIMI 51, AVERROES bleeding, AVERROES previous stroke/TIA, BAATAF, Botticelli, CHARISMA, EAFT 1993, ENGAGE AF-TIMI 48, Hylek EM et al, JAST, NASPEAF, NASPEAF stratified analysis, Olesen JB et al, POISE-2, PROTECT AF, RE-LY, RE-LY exposure of VKA, RE-LY previous TIA or stroke, RELY-ABLE, ROCKET AF, ROCKET AF renal dysfunction, SPAF, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPAF III 1998, SPORTIF V, SPS3, Turpie AG et al 1993, WARCEF, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, WARFASA, WASID, 心房細動患者における新規抗凝固薬の有効性および安全性
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