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Hansen ML et al Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation
結論 心房細動患者ではしばしばwarfarin,aspirin,clopidogrelが併用投与されるが,併用投与はこれまで認知されていたよりも高く非致死性/致死性出血リスクを上昇させた。特にwarfarin+clopidogrel併用,3剤併用はwarfarin単独に比し出血リスクを3倍超に上昇させた。
コメント BAT試験でも,アスピリン単独,ワルファリン単独に比し,ワルファリン+抗血小板薬の併用で出血リスクが増大することが示されている。少なくとも虚血性脳卒中予防を目的に多剤を併用する場合には,そのリスク/ベネフィットを充分に考慮し,より厳格な血圧のコントロールなど出血の予防に留意することが必要である。(是恒之宏

目的 心房細動患者は虚血性心疾患のような血管疾患を合併していることがよくみられる。このような患者では抗凝固薬と抗血小板薬の両方が投与されるが,併用投与の安全性については明確ではない。本解析では,併用療法後の出血リスクについて検討する。一次エンドポイント:出血[出血による入院(救急診療を除く),非致死的出血エピソード,致死性出血]。
デザイン 全国規模の登録を用いたコホート研究。
セッティング 多施設,デンマーク。
期間 追跡期間は3.3±2.6年。
対象患者 118606例。1997年1月1日~2006年12月31日の間に退院した30歳以上の心房細動患者全例。
【除外基準】phenprocoumon投与例。
【患者背景】平均年齢はwarfarin単独群70.3±10.7歳,aspirin単独群74.7±11.4歳,clopidogrel単独群72.6±10.2歳,clopidogrel+aspirin併用群72.1±10.3歳,warfarin+aspirin併用群70.8±10.0歳,warfarin+clopidogrel併用群70.2±8.9歳,warfarin+aspirin+clopidogrel 3剤併用群69.9±9.2歳。各群の女性40.2%,48.7%,40.0%,37.6%,39.4%,30.1%,28.4%。併存疾患:急性心筋梗塞4.3%,8.3%,32.8%,36.5%,8.2%,26.6%,30.0%,虚血性心疾患14.3%,20.6%,43.8%,42.5%,21.7%,42.9%,38.5%,心不全17.1%,18.3%,19.6%,19.0%,18.0%,20.1%,18.4%,高血圧17.5%,17.2%,23.9%,24.1%,19.2%,22.3%,20.6%,虚血性脳卒中7.4%,7.4%,8.0%,5.4%,7.2%,6.2%,4.3%,糖尿病7.7%,8.9%,12.5%,12.9%,8.7%,12.2%,11.3%,出血1.8%,2.7%,3.9%,2.4%,1.5%,1.6%,1.7%。
治療法 使用薬剤によりwarfarin単独群(50919例),aspirin単独群(47541例),clopidogrel単独群(3717例),clopidogrel+aspirin併用群(2859例),warfarin+aspirin併用群(18345例),warfarin+clopidogrel併用群(1430例),warfarin+aspirin+clopidogrel 3剤併用群(1261例)に分け,比較。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
複合エンドポイントは13573例(11.4%,非致死性12191例,致死性1381例)に発生した。
出血の粗発生率はwarfarin+clopidogrel併用群(13.9%/患者・年),warfarin+aspirin+clopidogrel 3剤併用群(15.7%/患者・年)で高かった。他はwarfarin単独群3.9%/患者・年,aspirin単独群3.7%/患者・年,clopidogrel単独群5.6%/患者・年,clopidogrel+aspirin併用群7.4%/患者・年,warfarin+aspirin併用群6.9%/患者・年。
warfarin単独群を1とすると,使用抗血栓薬の数が増えるにつれ出血リスクは上昇した。
aspirin単独群:HR 0.93,95%CI 0.88-0.98。
clopidogrel単独群:HR 1.06;0.87-1.29。
clopidogrel+aspirin併用群:HR 1.66;1.34-2.04。
warfarin+aspirin併用群:HR 1.83;1.72-1.96。
warfarin+clopidogrel併用群:HR 3.08;2.32-3.91。
3剤併用群:HR 3.70;2.89-4.76。
非致死性/致死性虚血性脳卒中について,併用療法のベネフィットはみられなかった(warfarin群を1とする)。
aspirin単独群:HR 1.83,95%CI 1.73-1.94。
clopidogrel単独群:HR 1.86;1.52-2.27。
clopidogrel+aspirin併用群:HR 1.56;1.17-2.10。
warfarin+aspirin併用群:HR 1.27;1.14-1.40。
warfarin+clopidogrel併用群:HR 0.70;0.35-1.40。
3剤併用群:HR 1.45;0.84-2.52。
非致死性出血発生例では死亡リスクが上昇した(HR 2.45;2.37-2.57)。

●有害事象
[評価項目]に表記。

文献: Hansen ML, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170: 1433-41. pubmed
関連トライアル ACTIVE A, ACTIVE W, ACTIVE W CHADS2 score, ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AFASAK 2 1999, Gao F et al, Hylek EM et al, Lamberts M et al, Lamberts M et al, Olesen JB et al, ORBIT-AF, Pearce LA et al, RE-LY cardioversion, Sørensen R et al, SPAF I-III 1999, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPORTIF risk of bleeding, STARS
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