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clopidogrel投与患者におけるCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用にもとづく心血管リスク
Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration
結論 CYP2C19*2機能喪失変異は,clopidogrel投与患者の心血管および死亡リスクを上昇させる。試験間の結果が矛盾していたのは,患者リスクのタイプかつ/またはレベルの違いによるものであろう。

目的 clopidogrel長期投与を受けている患者において,CYP2C19*2機能喪失変異またはプロトンポンプ阻害薬(PPI)使用が主要有害心臓事象(MACE,死亡+非致死的心筋梗塞+脳卒中+緊急血行再建術)および死亡に及ぼす影響を検討。
方法 MEDLINE(1966年~2009年10月1日),Cochrane Library(1980年~2009年10月1日)にて,検索語“clopidogrel”に以下の検索語(“cytochrome P450 2C19”“CYP2C19”“proton pump inhibitors”“proton pumps”)を組み合わせて,clopidogrel長期投与を受けている患者において,有害事象とCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用の関連を記述した論文を全言語から検索。参考文献一覧の検索および学術集会(AHA,ACC,ESC,TCT)アブストラクトのレビューも行った。
対象 23試験,55529例。
[CYP2C19*2機能喪失変異]10試験(コホート研究8件,RCTのpost hoc解析2件),11959例。
[PPI使用]13試験(コホート研究9件,+RCTのpost hoc解析3件,症例対照研究1件),48674例。
主な結果 [CYP2C19*2機能喪失変異]
CYP2C19*2機能喪失変異保有は3418例(28%)に認められた。
・MACE
MACE発生率は保有者331例(9.7%)と,非保有者672例(7.8%)に比し上昇した(OR 1.29,95%CI 1.12-1.49,p<0.001)。試験間の不均一性が認められた(不均一性p=0.003)。

・ステント血栓症(ARC基準definiteまたはprobable)
ステント血栓症発生率は保有者41例(2.9%)と,非保有者30例(0.9%)に比し上昇した(OR 3.45,95%CI 2.14-5.57,p<0.001,不均一性p=0.78)。

・全死亡
全死亡率は保有者32例(1.8%)と,非保有者46例(1.0%)に比し上昇した(OR 1.79,95%CI 1.10-2.91,p=0.019,不均一性p=0.063)。

CYP2C19*2機能喪失変異保有者におけるリスク上昇はヘテロ接合体,ホモ接合体でも明らかであり,ベースラインの心血管リスクとは独立していた。

[PPI併用]
PPI併用は19614例(42%)に認められた。
・MACE
MACE発生率は併用者4285例(21.8%)と,非併用者4424例(16.7%)に比し上昇した(OR 1.41,95%CI 1.34-1.48,p<0.001)。試験間の不均一性が認められた(不均一性p<0.001)。

・死亡
死亡率は併用者1228例(12.7%)と,非併用者1059例(7.4%)に比し上昇した(OR 1.18,95%CI 1.07-1.30,p<0.001,不均一性p=0.13)。

PPI併用者におけるリスク上昇はベースラインの心血管リスクと有意に関連していた。

[統合解析]
全データを統合すると,CYP2C19*2機能喪失変異保有またはPPI併用はMACE,死亡リスクとも上昇した。
MACE:OR 1.42,95%CI 1.35-1.49,p<0.001,不均一性p<0.001。
死亡:OR 1.20,95%CI 1.09-1.32,p<0.001,不均一性p=0.021。
文献: Hulot JS, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration: a systematic meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 134-43. pubmed
関連トライアル AFIJI CYP2C19, CHARISMA secondary analysis, EXCELSIOR CYP2C19, ExTRACT-TIMI 25 clopidogrel, FAST-MI CYP2C19 and PPI, Ho PM et al, Juurlink DN et al, Mega JL et al, Migliorini A et al, Mishkel GJ et al, Moussa I et al, PCI-CLARITY, Rassen JA et al, Sibbing D et al (2009, Eur Heart J), Sibbing D et al (2009, JACC), Sibbing D et al(2010), TRITON-TIMI 38 PCI
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