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EXCELSIOR CYP2C19
結論 抗血小板療法に依存している患者において,遺伝子型検査単独,または遺伝子型検査と臨床因子の組み合わせを,血小板機能表現型検査の代わりとすることはできない。
コメント クロピドグレルに対する反応の多様性が論じられる。薬効は心筋梗塞などの血栓イベントの発症に対する寄与により評価されるべきであるが,本研究では血小板反応に対する寄与を検討した。多くの寄与因子を考慮すると,血小板凝集,血小板反応性という心血管イベントでの相関性が確立されていないエンドポイントに対しても10%程度の寄与であった。遺伝因子を考慮して薬剤の適応を考えることはあるべき方向性であるが,CYP2C19という単一因子の寄与は決して大きなものではない。(後藤信哉

目的 EXCELSIOR試験のデータを用い,clopidogrelの抗血小板効果について,CYP2C19遺伝子多型に対する人口統計学的および臨床的変数の影響を検討。
デザイン 本論文はEXCELSIOR試験(NCT00457236)のサブ解析。
セッティング 単施設,ドイツ。
期間
対象患者 760例。EXCELSIOR対象患者802例(clopidogrel[600mg]およびaspirin[≧100mg/日を最低5日]前投与を受けた,待機的冠ステント植込みを受ける患者)のうち,CYP2C19遺伝子型が判明した患者。
【除外基準】急性心筋梗塞;長期経口抗凝固療法または入院前の2週間以内にthienopyridine投与を受けている;aspirin,clopidogrel,heparinに対する禁忌,癌または血液透析患者。
【患者背景】平均年齢66歳。男性72%。DES使用37%。
治療法 インターベンション前に全例にclopidogrel負荷用量600mgを投与。ステントの種類の選択は術者の裁量によった。全例にheparin 100~140U/kg動脈内投与,GP IIb/IIIa受容体阻害薬はbail-outの場合を除き不可とした。PCI後,全例にaspirin≧100mg/日を無期限投与し,clopidogrel 75mg/日をBMS場合は30日,DESの場合は6ヵ月投与。
追跡完了率
結果

●評価項目
clopidogrelの不十分な抗血小板反応の独立予測因子は以下の通りであった。
CYP2C19*2保有:OR 2.74,95%CI 1.93-3.90(p<0.001)。
年齢:OR 1.03,95%CI 1.01-1.05(p=0.003)。
糖尿病:OR 1.75,95%CI 1.19-2.56(p=0.004)。
BMI:OR 1.06,95%CI 1.02-1.11(p=0.008)。
classification and regression trees(CART)解析によると,血小板反応が十分かどうかを識別する最も強力な変数はCYP2C19*2保有,次いで糖尿病,BMIであった。
残存血小板凝集が高い(>14%)頻度:CYP2C19*2保有かつBMI≧26kg/m2:48%,CYP2C19野生型かつ非糖尿病かつBMI<30kg/m2:16%。
CYP2C19*2保有を除いた解析では,糖尿病:38%,非糖尿病かつ非高血圧:16%。
CYP2C19*2臨床変数を包含したフルモデルでの線形回帰解析では,抗血小板反応の11.5%しか説明できなかった。項目ごとでは,CYP2C19*2保有:5.2%(p<0.001),年齢:1.0%(p=0.006),BMI:1.0%(p=0.008),糖尿病:1.2%(p=0.003)。

●有害事象

文献: Hochholzer W, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2427-34. pubmed
関連トライアル AFIJI CYP2C19, ARMYDA-PRO, clopidogrel投与患者におけるCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用にもとづく心血管リスク, CREDO, Cuisset T et al, FAST-MI CYP2C19 and PPI, FAST-MI genetic determinants, Mega JL et al, Migliorini A et al, POPular CYP2C19*2, RELOAD, Shuldiner AR et al(PAPI/Sinai病院研究), Sibbing D et al (2009, Eur Heart J), Sibbing D et al (2009, JACC), Sibbing D et al(2010)
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