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CHARISMA bleeding complications
結論 clopidogrelはハイリスク安定患者の出血リスクを上昇させる。過度の出血リスクは主に投与1年目に発生した。中等度の出血リスクは全死亡と関連していた。

目的 抗血小板薬併用療法を受けている確診された血管疾患またはリスク因子のみの者において,出血発生率および時間経過を検討。さらに,出血と死亡率の関連についても検討する。
デザイン 本論文は CHARISMA試験のサブ解析。
セッティング 多施設。
期間 追跡期間は28ヵ月(中央値)。
対象患者 15603例。45歳以上で確診された血管疾患またはリスク因子を有する者。
【除外基準】clopidogrelの適応(最近のACSまたはステント),出血高リスク(重度の肝不全,進行中の消化性潰瘍,増殖性糖尿病網膜症),重篤な出血の既往(消化管,泌尿器,眼内,頭蓋内),出血性素因または凝固障害,dipyridamole投与中,warfarinを必要とする。
【患者背景】[clopidogrel+aspirin群]平均年齢は非出血発生例64.1±9.6歳,出血発生例68.2±9.8歳*。男性70.3%,69.7%。高血圧73.1%,78.3%。高コレステロール血症73.8%,69.3%。うっ血性心不全の既往5.8%,11.4%*。心筋梗塞(MI)の既往34.6%,26.2%*。糖尿病42.2%,46.9%。
[aspirin単独群]平均年齢は非出血発生例64.2±9.6歳,出血発生例69.4±9.0歳*。男性70.2%,69.0%。高血圧73.6%,85.3%*。高コレステロール血症74.3%,69.5%。うっ血性心不全の既往5.7%,11.7%*。MIの既往35.1%,28.4%。糖尿病41.5%,49.2%*。(*p<0.05)
治療法 clopidogrel 75mg/日+aspirin 75~162mg/日投与群(7802例: clopidogrel+aspirin群)またはaspirin 75~162mg/日投与群(7801例: aspirin単独群)にランダム化。
追跡完了率 有効性の一次エンドポイントに関する追跡完了率は99.6%。
結果

●評価項目
重篤な出血はclopidogrel+aspirin群130例(1.7%),aspirin単独群104例(1.3%)と有意差は認められなかった(HR 1.25,95%CI 0.97-1.62,p=0.087)。中等度の出血は164例(2.1%)vs 101例(1.3%)とclopidogrel+aspirin群の方が多かった(HR 1.63,95%CI 1.27-2.09,p<0.001)。中等度または重篤な出血は290例(3.7%)vs 197例(2.5%)(HR 1.48,95%CI 1.28-1.78,p<0.001)。
中等度または重篤な出血リスクは1年目が最も高かった(2.0% vs 1.1%)。
最初の年に中等度または重篤な出血が発生しなかった患者における2年目以降の出血リスクは,両群で同等であった;0.9% vs 0.8%(HR 1.18,95%CI 0.92-1.52,p=0.197)。
確診された血管疾患患者およびリスク因子のみの者における出血リスクは同等であった;重篤な出血1.5% vs 1.6%(p=0.41),中等度の出血1.7% vs 1.8%(p=0.73),中等度または重篤な出血3.1% vs 3.4%(p=0.26)。
多変量解析により,中等度の出血と全死亡の間に強い関連が認められた(HR 2.55,95%CI 1.71-3.80,p<0.0001)。さらに,MI,脳卒中も全死亡と関連がみられた;MI(時間依存性,HR 2.92,95%CI 2.04 -4.18,p<0.0001),脳卒中(時間依存性,HR 4.20,95%CI 3.05-5.77,p<0.0001)。

●有害事象
[評価項目]に表記。

文献: Berger PB, et al.; CHARISMA Investigators. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease: results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation 2010; 121: 2575-83. pubmed
関連トライアル 3T/2R, ACDC, ACTIVE A, ACTIVE W, APPRAISE, APPRAISE-2, ASPIRE, CAPRIE 1996, CAPRIE 2000, CAPRIE impact of smoking, CASPAR , Chan FK et al, CHANCE, CHARISMA, CHARISMA atrial fibrillation, CHARISMA body mass index, CHARISMA post hoc analysis, CHARISMA secondary analysis, CHARISMA smoking status, CHARISMA stroke severity, CHARISMA subgroup analysis, clopidogrel追加による死亡率抑制効果, COGENT, COMPASS, CREDO, CURE, DES LATE, ECLAP, EXCELLENT, EXPRESS risk of bleeding, Garcia Rodriguez LA et al (Circulation), KAMIR triple vs. dual antiplatelet therapy, Lamberts M et al, MATCH, ORBIT-AF, PCI-CURE, PLATO, PLATO history of stroke, PLATO renal function, PRODIGY, PRODIGY in-stent restenosis, PRoFESS, REAL-LATE / ZEST-LATE, Sørensen R et al, SPS3, SPS3 post hoc analysis, TASS 1989, TOSS-2, TRA 2P-TIMI 50, TRA 2P-TIMI 50 previous myocardial infarction, TRA 2P-TIMI 50 prior ischemic stroke, TRACER, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 bleeding, TRIUMPH nuisance bleeding, Turpie AG et al 1993, WAVE, WOEST, 急性脳梗塞/TIA患者への抗血小板療法:2剤併用療法と単剤療法の比較, 血管疾患患者に対する抗血小板療法
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