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EXPRESS risk of bleeding
結論 少数例での結果ではあるが,aspirin未投与の一過性脳虚血発作(TIA)または軽症虚血性脳卒中患者に対するaspirin+clopidogrel併用投与は大出血リスクが高く,懸念される。
コメント 急性冠症候群におけるエビデンスもあり,脳領域ではMATCHCARESS,CLAIR試験などから,これまでアスピリン+クロピドグレルの併用については,90日以降の出血リスクを高めるものの,TIAまたは軽症虚血性脳卒中の急性期使用はイベント発生率を減少させると期待されていた。アスピリン未使用者に対する併用療法の出血リスクは今回の分析で一定の結果を示しており,より慎重な適応を考慮すべきであろう。(岡田靖

目的 TIAまたは軽症虚血性脳卒中後の患者(EXPRESS試験)において,aspirin+clopidogrel併用投与の出血リスクを年齢および抗血小板薬前投与により層別化して検討し,その結果を FASTER試験のデータも用いて検証する。
デザイン コホート研究。
セッティング 多施設,英国。
期間 治療期間は2002年4月1日~2008年3月31日。追跡期間は90日。
対象患者 633例。EXPRESS試験参加クリニックに来院したTIAまたは軽症脳卒中患者全例のうち,aspirin単独またはaspirin+clopidogrel併用投与を受けた症例。
【除外基準】―
【患者背景】[aspirin未投与例]年齢はaspirin単独群69.7歳,aspirin+clopidogrel併用群67.6歳。男性124例,62例。消化性潰瘍23例,8例。TIA既往19例,5例。脳卒中既往12例,3例。高血圧94例,74例(p<0.0001)。
[aspirin前投与]年齢はaspirin単独群76.8歳,aspirin+clopidogrel併用群74.9歳。男性47例,65例。消化性潰瘍9例,12例。TIA既往18例,17例。脳卒中既往27例,24例。高血圧73例,74例。
治療法 全例に(1)抗血小板療法中でなければaspirin 300mg負荷投与後75mg/日,(2)aspirin禁忌の場合はclopidogrel 300mg負荷投与後75mg/日,(3)必要であれば抗凝固薬,のいずれかを投与した。発作後48時間以内,またはそれ以降来院した高リスク患者(ABCD2スコア>4など)にはaspirinに加えclopidogrelを30日間投与した(30日後以降はdipyridamole 200mg,1日2回を推奨)。
本解析は,来院者824例のうちaspirin単独投与386例(47%)およびaspirin+clopidogrel併用投与247例(30%)を対象とした。
aspirin前投与の有無別の患者数は以下の通り。
aspirin未投与例:aspirin単独群273例,aspirin+clopidogrel併用群137例。
aspirin前投与例:aspirin単独群113例,aspirin+clopidogrel併用群110例。
追跡完了率 100%。
結果

●評価項目
90日の出血は12例(小出血6例+大出血3例+生命にかかわる出血3例)に発生し,aspirin+clopidogrel併用群では8/247例と,aspirin単独群4/386例に比し多かった(p=0.047)。
大出血または生命にかかわる出血は5/247例 vs. 1/386例とaspirin+clopidogrel併用群の方が多かった(p=0.03)。aspirin前投与の別では,aspirin未投与患者ではaspirin+clopidogrel併用群の方が多かったが(4/137例vs. 0/273例,p=0.01),aspirin前投与患者では有意差は認められなかった(1/110例 vs. 1/113例,p=0.98)。

FASTER試験でaspirin+clopidogrel併用投与にランダム化された198例の検討では,出血は6例(大出血または生命にかかわる出血5例+小出血1例)に発生し,すべてaspirin未投与患者であった(6/104例 vs. 0/94例,p=0.03)。

[プール解析(EXPRESS+FASTER)]
aspirin未投与のaspirin+clopidogrel併用例における大出血または生命にかかわる出血は9/241例(3.7%)と,前投与の1/204例(0.5%)に比し多かった(90日のリスク4.8%,95%CI 1.6-8.0,p=0.009)。

●有害事象
評価項目に表記。

文献: Geraghty OC, et al. Preliminary evidence of a high risk of bleeding on aspirin plus clopidogrel in aspirin-naïve patients in the acute phase after TIA or minor ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2010; 29: 460-7. pubmed
関連トライアル ACTIVE A, ACTIVE W, CAPRIE 1996, CAPRIE 1999, CARESS, CASPAR , CHANCE, CHARISMA, CHARISMA atrial fibrillation, CHARISMA bleeding complications, COMPASS, CREDO, CURE, FASTER, Lamberts M et al, MATCH, PLATO bleeding complications, PRoFESS, Sørensen R et al, SPS3, TRILOGY ACS elderly patients, TRITON-TIMI 38
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