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PLATO invasive strategy
結論 早期侵襲的治療を予定されている急性冠症候群(ACS)患者において,ticagrelorはclopidogrelに比しよりよい選択肢のようである。
コメント 肝臓の代謝を受けずにADP受容体P2Y12の機能を阻害するチカグレロールは,クロピドグレルとの比較試験 PLATO において,クロピドグレルに対する優位性が証明された薬剤である。メインの解析において優位性が証明された試験のサブ解析は,よほど薬剤の効果発現に不均一性がないかぎり主解析と同様の結果となることが想定される。本サブ解析はST上昇型/ST低下型の急性冠症候群を対象としたPLATO試験のうちでも,急性期にPCIを予定された症例群を対象とした。動脈硬化/血栓性疾患の症候発現臓器として欧米では冠動脈疾患の頻度が高い。本邦を含むアジア地域では冠動脈疾患に比較して脳血管疾患の発症リスクが高いことが特徴である。クロピドグレル後を目指して開発されたプラスグレル,チカグレロールはいずれもクロピドレルよりも安定してP2Y12を強力に阻害する用量が選択されている。それでもプラスグレルの TRITON TIMI 38試験でもチカグレロールのPLATO試験でも,そして今回のPCIが予定された症例のサブ解析でも,いずれも脳卒中の発症が効率的に予防されている点は興味深い。P2Y12阻害により出血性脳卒中が増加することが脳卒中リスクが低下しない原因とも考えたが,必ずしもその仮説は正しくない。P2Y12阻害薬というのは自然発症のアテローム血栓症予防よりも,冠動脈インターベンション後の虚血イベントの発症予防において特異的に効果を発揮する薬剤なのであろうか?今後のアジア地域における新しいP2Y12阻害薬の動向に注目したい。(後藤信哉

目的 PLATO試験参加者のうち早期侵襲的治療を予定されたACS患者において,ticagrelorとclopidogrelを比較。有効性の一次エンドポイント:心血管死+心筋梗塞(MI)+脳卒中の複合。
デザイン ランダム化,二重盲検,intention-to-treat解析。NCT00391872。
セッティング 多施設(862施設),43ヵ国。
期間 登録期間は2006年10月11日~2008年7月18日。追跡期間は360日。
対象患者 13408例。本解析の対象者は,PLATO試験参加者(ST上昇型/非ST型ACS患者)のうち,PCI施行を予定された症例。
[非ST上昇型ACS患者]次のうち2つ以上を有する者:隣接する2誘導以上で1mm以上のST低下または一過性上昇,心筋壊死を示すバイオマーカー陽性,1つ以上のリスク因子(≧60歳;MI既往またはCABG施行歴;2枝以上で≧50%の狭窄を認める冠動脈疾患;虚血性脳卒中,確診された一過性脳虚血発作,≧50%の頸動脈狭窄または脳血管血行再建術施行;糖尿病;末梢動脈疾患;慢性腎機能障害(クレアチニンクリアランス<60mL/分)。
[ST上昇型ACS患者]隣接する複数の誘導で≧0.1mVの持続性ST上昇または新規の左脚ブロック,かつ初回PCIの必要。
【除外基準】24時間以内の線溶療法,経口抗凝固薬投与の必要,当該PCIの急性合併症,当該発作後から初回試験薬投与までの間にPCIを施行,徐脈リスク上昇,CYP3A阻害薬/誘導薬の併用など。
【患者背景】年齢中央値はticagrelor群61.0(53~69)歳,clopidogrel群61.0(53~70)歳。各群の女性25.2%,25.3%。病歴:MI 17.1%,16.9%,PCI 14.1%,13.3%,CABG 5.3%,5.7%,TIA 2.1%,2.1%,非出血性脳卒中3.1%,3.3%,糖尿病22.7%,23.7%。ACS:STEMI 48.8%,49.5%,非STEMI 38.2%,37.2%,不安定狭心症など13.0%,13.3%。 入院期間中の侵襲的手技:冠動脈造影96.7%,97.0%,PCI 76.6%,77.0%,CABG 5.5%,6.1%。
治療法 ticagrelor群*1,clopidogrel群*2にランダム化。
*1:6732例。ticagrelor負荷用量180mg投与後,90mg,1日2回投与。ランダム化の24時間以上後にPCI施行を受ける症例では,PCI施行前に90mgを追加投与。
*2:6676例。ランダム化前にclopidogrel負荷用量投与を受けておらず,5日以上のclopidogrelまたはticlopidine連日投与も受けていない場合は,clopidogrel負荷用量300mg投与後,75mg/日投与。PCI施行を受ける症例では,担当医の裁量により300mgを追加投与。
忍容性が認められる場合は全例にaspirin 75~100mg/日を投与。aspirin未投与例に対する推奨維持用量は325(160~500)mgで,ステント植込み後6ヵ月間325mg/日投与を許可。
追跡完了率 生命状態追跡不能は5例。
結果

●評価項目
一次エンドポイントはticagrelor群569例(9.0%)と,clopidogrel群668例(10.7%)に比し抑制された(HR 0.84;0.75-0.94,p=0.0025)。MI,心血管死はticagrelor群で抑制されたが,脳卒中は有意差が認められなかった;MI 5.3% vs 6.6%(p=0.0023),心血管死3.4% vs 4.3%(p=0.0250),脳卒中1.2% vs 1.1%(p=0.6460)。脳卒中の病型別でも有意差は認められなかった;虚血性脳卒中0.9% vs 0.9%(p=1.0000),出血性脳卒中0.2% vs 0.1%(p=0.6634)。
全死亡はticagrelor群で抑制された:3.9% vs 5.0%(p=0.0103)。
ステント血栓症(definite)についてもticagrelor群で抑制された;1.3% vs 2.0%(p=0.0054)。

●有害事象
大出血はticagrelor群689例(11.5%),clopidogrel群691例(11.6%)(HR 0.99;0.89-1.10,p=0.8803)と同等であった。重篤な出血(GUSTO基準)は185例(2.9%)vs. 198例(3.2%)(p=0.3785)。

文献: Cannon CP, et al.; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375: 283-93. pubmed
関連トライアル 3T/2R, ACUITY bivalirudin, APPRAISE, ATLAS ACS-TIMI 46 , CHAMPION PCI, CHAMPION PLATFORM, CHAMPION pooled analysis, CLASSICS, COMMIT, CREDO, CURE, MATCH, On-TIME 2, ONSET/OFFSET, ONSET/OFFSET dyspnea, PCI-CLARITY, PCI-CURE, PLATO, PLATO bleeding complications, PLATO cECG substudy, PLATO diabetes, PLATO history of stroke, PLATO non-invasive management, PLATO renal function, PLATO STE-ACS, PLATO stent thrombosis, PLATO total events, PLATO undergoing CABG, PRINCIPLE-TIMI 44, SEPIA-ACS1 TIMI 42, TRACER, TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 early and late benefits, TRITON-TIMI 38 PCI
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