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ADVANCE-2 Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement
結論 待機的膝関節全置換術の翌朝に開始するapixaban 2.5mg,1日2回経口投与は,enoxaparin 40mg/日皮下注に比し,簡便かつより有効であり,出血リスクは上昇しなかった。

目的 待機的膝関節全置換術施行患者において,静脈血栓塞栓症(VTE)予防のためのapixaban 2.5mg,1日2回経口投与とenoxaparin 40mg/日皮下注の有効性と安全性を比較。一次エンドポイント:無症候性/症候性深部静脈血栓症,非致死的肺塞栓症,全死亡の複合。
デザイン ランダム化,二重盲検,非劣性試験,intention-to-treat解析。 NCT00452530。
セッティング 多施設(125施設),27ヵ国。
期間 ランダム化期間は2007年6月29日~2008年11月12日。
対象患者 3057例。片側性待機的膝関節全置換術,または同日に両側性膝関節全置換術の施行を予定されている患者(再置換を含む)。
【除外基準】活動性出血;抗凝固予防療法禁忌;抗凝固薬/抗血小板薬継続の必要性;管理不良の高血圧;活動性肝胆汁性疾患;腎機能障害;血小板減少症;貧血;ヘパリンアレルギーなど。
【患者背景】[ランダム化例(apixaban群1528例,enoxaparin群1529例)]年齢中央値はapixaban群67(IQR 59~73)歳,enoxaparin群67(60~73)歳。各群の女性71%,74%。BMI 29.1(25.8~32.4),29.3(26.1~32.7)。VTEの既往:深部静脈血栓症2%,2%,肺塞栓症<1%,<1%。手術のタイプ:片側95%,96%,両側2%,2%。
[有効性の解析対象例(apixaban群976例,enoxaparin群997例)]年齢中央値はapixaban群66(IQR 59~72)歳,enoxaparin群67(60~73)歳。各群の女性70%,73%。BMI 29.0(26.0~32.3),29.3(26.2~32.8)。VTEの既往:深部静脈血栓症3%,2%,肺塞栓症<1%,<1%。手術のタイプ:片側97%,97%,両側2%,2%。
治療法 以下の2群にランダム化。
apixaban群:apixaban 2.5mg,1日2回経口投与。初回は創縫合の12~24時間後に投与した。食事や食物摂取のタイミングについての制限は設けなかった。
enoxaparin群:enoxaparin 40mg/日皮下注。初回は手術の12時間前(3時間以内)に注入し,術後の再開は医師の標準的治療に従った。

術後の試験薬投与(経口,皮下注)は,通常は手術の翌朝に行われた。髄腔内/硬膜外麻酔デバイスは経口薬の術後初回投与の5時間以上前に除去し,また創部の空気式下肢圧迫も除去することとした。試験薬投与は10~14日間,両側静脈造影まで継続。
追跡完了率 60日間の追跡終了はapixaban群1458/1528例(95%),enoxaparin群1469/1529例(96%)。
結果

●評価項目
一次エンドポイントはapixaban群147/976例(15.06%)と,enoxaparin群243/997例(24.37%)に比し抑制された(RR 0.62,95%CI 0.51-0.74,p<0.0001,絶対リスク減少9.27%;5.79-12.74)。
主要VTE:13/1195例(1.09%)vs 26/1199例(2.17%)(p=0.0186)。
全身性VTEまたはVTE関連死:7/1528例(0.46%)vs 7/1529例(0.46%)。
全深部静脈血栓症:142/971例(14.6%)vs 243/997例(24.4%)。
症候性深部静脈血栓症:3/1528例(0.20%)vs 7/1529例(0.46%)。
症候性/無症候性近位部深部静脈血栓症:9/1192例(0.76%)vs 26/1199例(2.17%)。
致死的/非致死的肺塞栓症:4/1528例(0.26%)vs 0/1529例(0%)。
致死的肺塞栓症:1例 vs 0例。
死亡:2/1528例(0.13%)vs 0/1529例(0%)。

●有害事象
大出血または臨床的に関連する非大出血はapixaban群53/1501例(3.5%),enoxaparin群72/1508例(4.8%)と有意差は認められなかった(p=0.088)。
肝機能への影響は特に認められなかった(血清アラニンアミノトランスフェラーゼの正常値上限の3倍以上の上昇:2% vs 2%)。

文献: Lassen MR, et al.; ADVANCE-2 investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807-15. pubmed
関連トライアル ACE , ADOPT, ADVANCE, ADVANCE-3 , AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, APPRAISE, APPRAISE-2, APROPOS, ARISTOTLE, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE risk score, ARISTOTLE-J, ATLAS ACS-TIMI 46 , AVERROES, AVERROES previous stroke/TIA, BISTRO II , Botticelli, CASSIOPEA, dabigatran,rivaroxaban,apixabanによる関節置換術後の血栓予防, DRIVE, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EXULT A, Hokusai-VTE, LIFENOX, MAGELLAN, ODIXa-HIP, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, OTPE, PREVAIL, RE-MODEL, RE-NOVATE, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, SAVE-KNEE, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2, SAVE-ONCO, THRIVE
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