抗血栓トライアルデータベース
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ADVANCE Apixaban Dose Orally vs. Anticoagulation with Enoxaparin
結論 人工膝関節全置換術後の血栓予防において,apixabanはenoxaparinに対し非劣性を示さなかった。臨床的に関連のある出血はapixabanの方が少なく,有害事象プロフィールは同様であった。

目的 現在利用可能な関節手術後の静脈血栓塞栓症(VTE)予防療法は,皮下注(heparin),用量調整が必要(warfarin)などの制限がある。本試験では,経口抗Xa因子阻害薬であるapixabanの有効性および安全性を,enoxaparinと比較。有効性の一次エンドポイント:予定治療期間中の症候性/無症候性深部静脈血栓症+非致死的肺塞栓症+全死亡の複合。二次エンドポイント:予定治療期間中の主要血栓塞栓症(近位部の深部静脈血栓症+非致死的肺塞栓症+VTE関連死)+全死亡の複合。安全性の一次エンドポイント:治療期間または試験薬最終投与後2日以内の出血(ISTH出血基準による)。
デザイン ランダム化,二重盲検,ダブルダミー,非劣性試験。NCT00371683。
セッティング 多施設(129施設),14ヵ国。
期間 追跡期間は60日。
対象患者 3195例。片方または両方の人工膝関節全置換術施行予定の患者(再施行患者を含む)。
【除外基準】活動性出血,抗凝固薬または抗血小板薬投与中,管理不良の高血圧,活動性の肝胆汁性疾患,重篤な腎機能障害,血小板減少症,貧血など。
【患者背景】年齢中央値(範囲)はapixaban群65.9(26~93)歳,enoxaparin群65.7(33~89)歳。女性62.4%,61.8%。BMI中央値(範囲)31.2(18.1~54.7),31.1(17.7~57.6),VTEの既往:深部静脈血栓症3.6%,2.9%,肺塞栓症0.6%,0.4%。整形外科手術歴:膝関節置換術23.4%,21.7%,股関節置換術5.7%,4.6%,膝または股関節の骨折修復4.1%,3.9%。
治療法 施設,人工膝関節全置換術施行(片方/両方)により層別化後,以下の2群にランダム化。
apixaban群(1599例):apixaban 2.5mg,1日2回経口投与。
enoxaparin群(1596例):enoxaparin 30mgを12時間ごとに皮下注。
試験薬は手術の12~24時間後に投与開始し,必須の両側静脈造影施行時まで10~14日間継続。その後の予防療法または治療は担当医の裁量によった。
追跡完了率 60日間の追跡終了はapixaban群97.7%,enoxaparin群97.4%。
結果

●評価項目
試験薬投与開始は,apixaban群では手術の20.3±3.5時間後,enoxaparin群では同20.2±3.7時間後であった。治療期間は11.7±2.5日 vs 11.6±2.5日であった。
有効性の一次エンドポイントはapixaban群104例(9.0%),enoxaparin群100例(8.8%),で,非劣性基準に合致しなかった(RR 1.02;0.78-1.32,非劣性p=0.06,差0.11%)。深部静脈血栓症は89例(7.8%)vs 92例(8.2%),肺塞栓症は16例(1.0%)vs 7例(0.4%),うち致死的2例(0.1%)vs 0例,死亡は3例(0.2%)vs 3例(0.2%)。
有効性の二次エンドポイントは26例(2.0%)vs 20例(1.6%)と有意差は認められなかった(RR 1.25;0.70-2.23,差0.36%)。

●有害事象
大出血は11例(0.7%)vs 22例(1.4%)(差-0.81%;-1.49--0.14,p=0.053)と有意差は認められなかったが,大出血+臨床的に関連のある非大出血は46例(2.9%)vs 68例(4.3%)(差-1.46%;-2.75--0.17,p=0.03)とapixaban群の方が少なかった。
なお,肝毒性および動脈血栓塞栓症リスクの上昇は認められなかった。

文献: Lassen MR, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604. pubmed
関連トライアル ACE , ADOPT, ADVANCE-2, ADVANCE-3 , AMPLIFY, AMPLIFY-EXT, APPRAISE, APPRAISE-2, APROPOS, ARISTOTLE, ARISTOTLE-J, AVERROES, Botticelli, CASSIOPEA, dabigatran,rivaroxaban,apixabanによる関節置換術後の血栓予防, DRIVE, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, EXULT A, Hokusai-VTE, LIFENOX, MAGELLAN, OASIS-5, ODIXa-HIP, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, PREVAIL, RE-MODEL, RE-NOVATE, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, SAVE-KNEE, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2, SAVE-ONCO, THRIVE
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