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ATLAS ACS-TIMI 46 Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Aspirin with or without Thienopyridine Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 46
結論 急性冠症候群(ACS)後の安定患者において,rivaroxaban(リバーロキサバン)は用量依存的に出血リスクを上昇させるが,主要虚血転帰を減少させると期待される。本試験結果を受け,低用量rivaroxabanのphase III試験が行われる。
コメント 急性冠症候群の予後はすでに十分改善している。本試験は抗血小板薬に抗凝固薬を追加することにより予後をさらに改善できるかを試した意欲的な研究である。出血リスクの上昇と血栓リスクの低減効果のバランスを取れるか,phase III試験が期待される。(後藤信哉

目的 待機的膝関節全置換術後の患者におけるrivaroxabanの静脈血栓塞栓症予防効果はすでに示されているが,ACS後の患者における再発予防効果についてはまだ検討されていない。本試験ではACS後の安定患者においてrivaroxabanの安全性を検討し,最も有益な用量および投与レジメンを選定する。安全性の一次エンドポイント:臨床的に意味のある出血事象。有効性の一次エンドポイント:6ヵ月間の死亡,心筋梗塞(MI),脳卒中,血行再建術を必要とする重度の虚血の再発。有効性の二次エンドポイント:6ヵ月間の死亡,MI,脳卒中。
デザイン ランダム化,二重盲検,プラセボ対照,phase II,投与量決定試験。intention-to-treat解析。NCT00402597。
セッティング 多施設(297施設),27ヵ国。
期間 試験実施期間は2006年11月17日-2008年9月19日。治療期間は180日,追跡期間は210日。
対象患者 3491例。安静時に10分以上持続するACSを示唆する症状,かつ以下*の1つ以上を伴いSTEMIまたは非STEMI/不安定狭心症の診断のいずれかを有する患者。試験当初は年齢18-75歳の患者のみ登録していたが,安全データを入手した2007年10月16日以降は75歳以上も登録した。
*:心筋酵素マーカーの上昇,≧1mmのST逸脱,TIMIリスクスコア≧3。
【除外基準】ヘモグロビン濃度<100g/L,血小板数<9万/μL,頭蓋内出血の既往,warfarin療法継続の必要または予定(心房細動など),ランダム化から30日以内にPCIを予定,心原性ショック/腎機能障害(クレアチニンクリアランス<30mL/分)などの重篤な合併症,既知の重度の肝疾患など。
【患者背景】[stratum 1](チエノピリジン非使用例)平均年齢はプラセボ群60.3±9.3歳,rivaroxaban群59.8±9.2歳。各群の男性68.0%,66.9%。MIの既往27.7%,27.8%。高血圧74.3%,76.2%,糖尿病21.7%,20.1%。登録時の診断;STEMI 45.1%,41.7%,非STEMI 22.9%,23.0%,不安定狭心症32.0%,35.2%。
[stratum 2](チエノピリジン使用例[ステント例])平均年齢はプラセボ群57.1±9.5歳,rivaroxaban群56.5±9.5歳。各群の男性78.6%,80.6%。MIの既往19.9%,18.9%。高血圧52.0%,52.2%,糖尿病18.3%,19.2%。登録時の診断;STEMI 53.9%,55.2%,非STEMI 32.7%,31.3%,不安定狭心症13.3%,13.5%。
(stratum 1 vs stratum 2は,糖尿病は有意差なし。その他はp<0.0001)
治療法 aspirin 75-100mgは全例に投与。担当医の裁量によりチエノピリジンを追加し,stratum 1(761例。チエノピリジン非使用),stratum 2(2730例。aspirin+チエノピリジン併用)に層別化。rivaroxaban の用量は,stratum 1では5mg(231例),10mg(294例),20mg(236例)の3種類,stratum 2では5mg(228例),10mg(1288例),15mg(534例),20mg(680例)の4種類とし,各stratum,各用量について1日1回投与群,半量ずつ1日2回投与群,プラセボ群の3群にランダム化。
追跡完了率 追跡不能はrivaroxaban群14例,プラセボ群8例。
結果

●評価項目
rivaroxaban群ではプラセボ群に比し,安全性の一次エンドポイントが用量依存的に増加した;5mg群HR 2.21,95%CI 1.25-3.91,10mg群HR 3.35,95%CI 2.31-4.87,15mg群HR 3.60,95%CI 2.32-5.58,20mg群HR 5.06,95%CI 3.45-7.42(p<0.0001)。
用量依存性はstratum 1(aspirin単独),stratum 2(抗血小板薬併用)とも認められた(いずれもp<0.0001)。出血の絶対発生率はstratum 1の方がstratum 2に比し低かった(p<0.0001)。投与回数別(1日1回または1日2回)の有意差は認められなかった(p=0.52)。
有効性の一次エンドポイントはrivaroxaban群126例(5.6%),プラセボ群79例(7.0%)と有意差は認められなかった(HR 0.79,95%CI 0.60-1.05,p=0.10)。
stratum別では,stratum 1:HR 0.53,95%CI 0.33-0.84,stratum 2:HR 0.99,95%CI 0.69-1.42(交互作用p=0.034)。投与回数別の有意差は認められなかった(p=0.60)。
有効性の二次エンドポイントはrivaroxaban群87例(3.9%)と,プラセボ群62例(5.5%)に比し抑制された(HR 0.69,95%CI 0.50-0.96,p=0.0270)。
stratum別では,stratum 1:HR 0.54,95%CI 0.32-0.89,stratum 2:HR 0.83,95%CI 0.54-1.28(交互作用p=0.19)。
正味の臨床転帰発生はHR 0.99,95%CI 0.76-1.29であった。stratum別では,stratum 1:HR 0.56,95%CI 0.35-0.88,stratum 2:HR 1.29,95%CI 0.93-1.81。

●有害事象
両群における最も一般的な有害事象は胸痛であった(10.7% vs 10.2%)。

文献: Mega J, et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009; 374: 29-38. pubmed
関連トライアル AAASPS 2003, ACCOAST, ACS患者に対するenoxaparinとUFHの比較, ACS後の患者における新規経口抗凝固薬の追加効果, ADVANCE-2, AMADEUS, APPRAISE, APPRAISE-2, ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS 2-TIMI 51 STEMI patients, Botticelli, CARS, CASISP, CASSIOPEA, CAST, CSPS 2, EARLY, ECASS III additional outcomes, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EINSTEIN-PE, ESPRIT , FISS-tris, J-LANCELOT, J-ROCKET AF renal impairment, MAGELLAN, MATCH, OASIS-5 and 6, OASIS-6, ODIXa-HIP, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, On-TIME 2, Physicians' Health Study 1991, PLATO, PLATO invasive strategy, PREVAIL, PROTECT AF, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, ROCKET AF, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, RUBY-1, SEPIA-ACS1 TIMI 42, SYMPHONY, TAO, TPT, TRA 2P-TIMI 50 previous myocardial infarction, TRACER, TRILOGY ACS secondary analysis , TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 diabetes, TRITON-TIMI 38 early and late benefits, TRITON-TIMI 38 PCI
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