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Sibbing D et al (2009, JACC) Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis
結論 clopidogrel低反応とステント血栓症リスク上昇に関連がみられた。

目的 multiple electrode platelet aggregometry(MEA)により測定したclopidogrel投与後の血小板反応性が,薬剤溶出性ステント(DES)植込み後のステント血栓症および他の虚血,出血イベントリスクと関連がみられるか検討。一次エンドポイント:30日のステント血栓症(definite)累積発症率。二次エンドポイント:全死亡,全死亡+ステント血栓症(definite)の複合,TIMI大出血など。
デザイン 前向きコホート研究。
セッティング 多施設(2施設),ドイツ。
期間 登録期間は2007年2月-2008年4月。追跡期間は30±7日。
対象患者 1608例。DES植込みを予定された冠動脈疾患患者。PCI施行時の臨床症状を問わず試験対象としたため,急性冠症候群,ST上昇型心筋梗塞(MI),非ST上昇型MIの他に安定冠動脈疾患も対象に含めた。
【除外基準】PCI前10日以内のGP IIb/IIIa受容体拮抗薬投与など。
【患者背景】平均年齢は正常反応群67.7±10.4歳,低反応群66.7±10.9歳。各群の女性22.3%,26.9%。糖尿病27.4%,34.1%(p=0.02)。冠動脈疾患の所見(p<0.001);ST上昇型MI 1.6%,6.2%,安定狭心症68.6%,60.1%,不安定狭心症22.6%,20.4%,非ST上昇型MI 7.2%,13.3%。
治療法 PCI前,全例にclopidogrel 600mgを投与(clopidogrel維持用量投与を受けていた症例にも同様に600mg投与)。投与はカテーテルの2時間以上前が推奨されたが,2時間未満の症例も試験から除外しなかった。
診断的造影後かつPCI前,全例にaspirin 500mg静注。冠インターベンションは現行の標準的ガイドラインにしたがい施行した。抗凝固薬はPCI前に未分画heparin 140U/kg静注またはbivalirudin 0.75mg/kg静注,手技中はbivalirudin 1.75mg/kg/時静注投与を行った。患者の一部は,heparin減量投与に加えabciximab(0.25mg/kgボーラス投与後,0.125μg/kg/分を12時間静注)投与を受けた。手技後,院内にて3日間clopidogrel 150mg/日投与。退院後はclopidogrel 75mg/日+aspirin 100mg,1日2回を併用投与。
追跡完了率 追跡期間1ヵ月未満は1.4%。
結果

●評価項目
全例におけるMEAを用いたADP誘発性血小板凝集値の中央値は225(141-369)凝集単位・分であった。本論文では,対象者のうち第5五分位(323例,カットオフ値は416凝集単位・分)をclopidogrel 低反応例とした。
30日のステント血栓症発症率はclopidogrel 低反応例7例(2.2%)と,正常反応例3例(0.2%)に比し高かった(OR 9.4,95%CI 3.1-28.4,p<0.0001)。clopidogrel低反応はステント血栓症発症の独立予測因子であった(100凝集単位・分上昇ごとのHR 1.38,95%CI 1.14-1.66,p<0.001)。
死亡は4例(1.2%)vs 5例(0.4%)と低反応例で多い傾向がみられた(OR 3.2,95%CI 0.9-11.1,p=0.07)。
死亡+ステント血栓症の複合は10例(3.1%)vs 8例(0.6%)と低反応例で多かった(OR 5.1,95%CI 2.2-11.6,p<0.001)。

●有害事象
ADP誘発性血小板凝集値の第1五分位をclopidogrel高反応例(318例,カットオフ値は124凝集単位・分)とし,第2-5五分位例と比較したところ,TIMI大出血は4例(1.3%)vs 9例(0.7%)と増加はみられなかった(p=0.32)。TIMI小出血は10例(3.1%)vs 31例(2.4%)(p=0.45)。

文献: Sibbing D, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 849-56. pubmed
関連トライアル 3T/2R, ADAPT-DES, ARMYDA-PRO, Cuisset T et al, EXCELSIOR CYP2C19, Mega JL et al, Migliorini A et al, RECLOSE antiplatelet nonresponsiveness, RELOAD, Sibbing D et al(2010), TRITON-TIMI 38 PCI
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