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Sibbing D et al (2009, Eur Heart J) Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention
結論 冠動脈ステント植込み後の患者において, CYP2C19 *2保有はステント血栓症リスク上昇と関連がみられた。
コメント 我々臨床医は薬剤代謝に関する知識が乏しい。CYP2C19と聞いただけで理解しようという気がなくなってしまう。この点に関する論文は多数出版されているが,クロピドグレルの薬効と直接関連するP2Y12受容体阻害率を同時計測した論文が出るまですべてノイズと理解すべきであろう。(後藤信哉

目的 clopidogrel前投与後の冠動脈ステント植込み施行患者において, CYP2C19 *2保有がステント血栓症リスク上昇と関連するか検討。一次エンドポイント:30日間のステント血栓症(definite)累積発症率。
デザイン
セッティング 単施設,ドイツ。
期間 各試験の実施期間は2000年5月-2005年12月。
対象患者 2485例。ISAR-REACT(N Engl J Med 2004;350:232-8),ISAR-SMART 2(J Intern Med 2004;256:388-97), ISAR-SWEET (Circulation 2004;110:3627-35),ISAR-REACT 2(JAMA 2006;295:1531-8)各試験に参加した患者のうち,Deutsches Herzzentrum(ミュンヘン)にてステント植込み施行を受け,DNAサンプルを提供した冠動脈疾患患者。
【除外基準】各試験共通の除外基準は,ST上昇型心筋梗塞,血行動態不安定,悪性腫瘍,3ヵ月以内の脳卒中,活動性出血または出血性素因,1ヵ月以内の外傷または大手術,大動脈解離の疑い,7日以内の経口抗凝固薬投与,14日以内のGP IIb/IIIa受容体拮抗薬投与,ヘモグロビン<100g/Lまたはヘマトクリット<34%,血小板数<10万または>60万/μLなど。
【患者背景】平均年齢はCYP2C19*1/*1群66.4±10.2歳,CYP2C19*1/*2または*2/*2群66.7±10.3歳。各群の女性21.3%,22.8%。糖尿病35.2%,35.9%。高血圧62.6%,63.7%,高コレステロール血症50.0%,45.0%(p=0.03),心筋梗塞の既往31.6%,34.0%。多枝病変80.8%,80.6%。ACS 35.0%,31.5%。
治療法 冠動脈インターベンション前,全例にclopidogrel 600mg負荷用量を投与。
追跡完了率 30日間の追跡終了は100%。
結果

●評価項目
全例のうち,CYP2C19野生型保有者(*1/*1)は1805例(73%),CYP2C19*2ヘテロ接合体保有者(*1/*2)は633例(25%),CYP2C19*2ホモ接合体保有者(*2/*2)47例(2%)であった。
30日のステント血栓症累積発症率は,1つ以上のCYP2C19*2対立遺伝子保有者(*1/*2または*2/*2)では10例(1.5%)と,野生型保有者(*1/*1)7例(0.4%)に比し高かった(HR 3.81,95%CI 1.45-10.02,p=0.007)。ステント血栓症リスクは変異を2つ有する者(*2/*2)が最も高かった(p=0.002)。
死亡は野生型保有者(*1/*1)16例(0.9%),1つ以上のCYP2C19*2対立遺伝子保有者(*1/*2または*2/*2)5例(0.7%)(HR 0.83,95%CI 0.30-2.26,p=0.71)。
心筋梗塞は111例(6.1%)vs 48例(7.1%)(HR 1.15,95%CI 0.82-1.61,p=0.42),うちST上昇型心筋梗塞は9例(0.5%)vs 10例(1.5%)(HR 2.96,95%CI 1.20-7.28,p=0.02)。また脳梗塞は0例(0%)vs 4例(0.6%)(p=0.001)と,ST上昇型心筋梗塞および脳梗塞は1つ以上のCYP2C19*2対立遺伝子保有者(*1/*2または*2/*2)の方が多かった。
多変量解析によると,CYP2C19*2対立遺伝子保有は30日のステント血栓症発症の独立予測因子であった(HR 3.86,95%CI 1.47-10.14,p=0.006)。

●有害事象

文献: Sibbing D, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009; 30: 916-22. pubmed
関連トライアル AFIJI CYP2C19, clopidogrel投与患者におけるCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用にもとづく心血管リスク, EXCELSIOR CYP2C19, FAST-MI genetic determinants, Mega JL et al, POPular CYP2C19*2, Sibbing D et al (2009, JACC), Sibbing D et al(2010), TRITON-TIMI 38 CYP2C19 genotype
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