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ACTIVE A Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events
結論 ビタミンK拮抗薬(VKA)療法に適さない脳卒中高リスクの心房細動患者において,aspirinにclopidogrelを追加すると主要血管イベント,特に脳卒中の発症を抑制するが,大出血リスクは上昇する。
コメント あくまでもワルファリン療法に適さない心房細動患者が対象であること,サブ解析ではCHADS2スコア2点以上でアスピリン+クロピドグレル併用のアスピリン単独に対する優位性は低いこと,ACTIVE W ではワルファリンがアスピリン+クロピドグレル併用よりも優れていることが示されていることを理解した上でこの結果を見るべきであろう。(是恒之宏

目的 VKA療法に適さない脳卒中高リスクの心房細動患者において,clopidogrel+aspirin併用とaspirin単独を比較。一次エンドポイント:血管イベント(脳卒中,非中枢神経系全身性塞栓症,心筋梗塞,血管死)。二次エンドポイント:脳卒中,一次エンドポイントの各要素,一次エンドポイント+大出血。
デザイン ランダム化,二重盲検,intention-to-treat解析。NCT00243178。
ACTIVE試験はACTIVE Aの他にACTIVE W (抗凝固療法の心血管イベント抑制効果を抗血小板療法と比較),ACTIVE I(irbesartanによる降圧の影響を検討)から成る。
セッティング 多施設(580施設),33ヵ国。
期間 登録期間は2003年6月-2006年5月。追跡期間中央値は3.6年。
対象患者 7554例。ACTIVE試験対象者は,脳卒中リスク因子(75歳以上,全身性高血圧,脳卒中/一過性脳虚血発作/非中枢神経系全身性塞栓症の既往,LVEF<45%,末梢血管疾患,55-74歳かつ糖尿病/冠動脈疾患)を有する心房細動患者,または6ヵ月以内に複数回の間欠性心房細動の症状発現が認められた患者。ACTIVE A試験対象者は,このうちVKA療法不適とされた患者。
【除外基準】VKA /clopidogrelを必要とする,または出血リスク因子(6ヵ月以内の確診された消化性潰瘍疾患,脳内出血の既往,血小板数<5万/mm3の重篤な血小板減少症)を有するなど。
【患者背景】平均年齢はclopidogrel+aspirin併用群70.9±10.2歳,aspirin単独群71.1±10.2歳。各群の男性58.6%,57.8%。CHADS2スコア2.0±1.1,2.0±1.1。心房細動の病型;永続性64.0%,63.7%,発作性22.4%,21.8%,持続性13.5%,14.5%。ACTIVE A試験登録理由;出血リスクを有する23.5%,23.0%,主治医がVKA治療不適と判断50.4%,50.4%,患者がVKA治療を拒否26.1%,26.6%。
治療法 clopidogrel+aspirin併用群*1 ,aspirin単独群*2にランダム化。
*1 :3772例。clopidogrel 75mg/日+aspirin(推奨用量75-100mg/日)併用投与。
*2:3782例。プラセボ+aspirin(推奨用量75-100mg/日)投与。
電気的除細動を受ける患者は,施行前後4週間 VKAを投与し,その後試験薬投与を再開。
追跡完了率 追跡不能は43例(0.6%)。
結果

●評価項目
主要血管イベントはclopidogrel+aspirin併用群832例(6.8%/年)と,aspirin単独群924例(7.6%/年)に比し少なかった(相対リスク[RR]0.89,95%CI 0.81-0.98,p=0.01)。これは主に,clopidogrel+aspirin併用群で脳卒中発症が抑制されたためであった;296例(2.4%/年)vs 408例(3.3%/年)(RR 0.72,95%CI 0.62-0.83,p<0.001)。脳卒中の病型は,虚血性235例(1.9%/年)vs 343例(2.8%/年)(RR 0.68,95%CI 0.57-0.80),出血性30例(0.2%/年)vs 22例(0.2%/年)(RR 1.37,95%CI 0.79-2.37)。
他の一次エンドポイント各要素には有意差は認められなかった。心筋梗塞は90例(0.7%/年)vs 115例(0.9%/年)(RR 0.78,95%CI 0.59-1.03,p=0.08)。非中枢神経系全身性塞栓症は54例(0.4%/年)vs 56例(0.4%/年)(RR 0.96,95%CI 0.66-1.40,p=0.84)。血管死は600例(4.7%/年)vs 599例(4.7%/年)(RR 1.00,95%CI 0.89-1.12,p=0.97)。
大出血は251例(2.0%/年)vs 162例(1.3%/年)とclopidogrel+aspirin併用群の方が多かった(RR 1.57,95%CI 1.29-1.92,p<0.001)。
一次エンドポイント+大出血は,有意差は認められなかった;968件 vs 996件(RR 0.97,95%CI 0.89-1.06,p=0.54)。

●有害事象
[評価項目]に表記。

文献: The ACTIVE Investigators. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066-78. pubmed
関連トライアル 3T/2R, ACTIVE W, ACTIVE W CHADS2 score, ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AFASAK 2 1999, AMADEUS, APPRAISE, APPRAISE-2, ARISTOTLE, ASPIRE, AVERROES, AVERROES bleeding, AVERROES previous stroke/TIA, BAFTA, CAPRIE 1996, CAPRIE 1999, CAPRIE 2000, CASPAR , Chan FK et al, CHANCE, CHARISMA, CHARISMA atrial fibrillation, CHARISMA bleeding complications, CHARISMA post hoc analysis, CHARISMA stroke severity, CHARISMA subgroup analysis, CLARITY-TIMI 28, clopidogrel追加による死亡率抑制効果, COGENT, COMMIT, COMPASS, CREDO, CURE, EAFT 1993, ECLAP, EXPRESS risk of bleeding, FAST-MI genetic determinants, FASTER, Gao F et al, Hansen ML et al, Lamberts M et al, Lamberts M et al, MATCH, Olesen JB et al, ORBIT-AF, PCI-CLARITY, PCI-CURE, PLATO, PRoFESS, PRoFESS disability and cognitive function, RE-LY, REAL-LATE / ZEST-LATE, ROCKET AF, Sørensen R et al, SPAF, SPAF II 1996, SPAF III 1998, SPS3, SPS3 post hoc analysis, TRA 2P-TIMI 50, TRACER, TRILOGY ACS, TRITON-TIMI 38, Turpie AG et al 1993, Veterans Affairs Stroke Prevention
in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
, WARCEF, WARFASA, WAVE, WHS, WOEST, 血管疾患患者に対する抗血小板療法, 心房細動患者における新規抗凝固薬の有効性および安全性, 心房細動患者に対する脳卒中予防療法における年齢効果
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