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Mega JL et al Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel
結論 clopidogrel投与を受けた被験者において,CYP2C19機能低下型対立遺伝子の保有者では,非保有者に比しclopidogrelの活性代謝物血漿濃度が有意に低下し,血小板凝集阻害作用が抑制され,ステント血栓症など主要な心血管有害事象発生率が高かった。
コメント プロドラッグであるクロピドグレルは肝臓で代謝された後不安定な活性体が生成され,血小板のP2Y12を非可逆的に阻害することにより抗血小板効果を発揮する。本研究では活性体の生成に関わる酵素の多型,ADPにより惹起される血小板凝集率,心血管イベントをTRITON-TIMI 38試験に参加した比較的少数例にて検討した。
最も重要なPKマーカーとなり得るP2Y12阻害率が計測されていない点でノイズを多く含む研究と言わざるを得ない。(後藤信哉

目的 健常被験者 162 例を対象に,CYP遺伝子の機能変異,活性代謝物血漿濃度,clopidogrelによる血小板凝集阻害作用の関連について検討。さらにTRITON-TIMI 38試験(N Engl J Med 2007; 357: 2001-15)でclopidogrel投与を受けた急性冠症候群(ACS)患者1477例のデータを用い,上記の遺伝子変異と心血管有害事象発生率との関連について検討。
デザイン
セッティング
期間
対象患者 健常者162例(6つのthienopyridine療法試験参加者)+ACS患者1477例(TRITON-TIMI 38試験でclopidogrel群に割り付けられた症例のうち,DNAサンプル提供者)。
【除外基準】―
【患者背景】健常者:平均年齢は34.4±12.8歳,女性20%。
TRITON-TIMI 38試験のclopidogrel群:平均年齢は60.1±11.1歳,女性29.3%。非ST上昇型ACS 71%,ST上昇型心筋梗塞(MI)29%。
治療法
追跡完了率
【脱落理由】―
結果

●評価項目
健常被験者において,CYP2C19機能低下型対立遺伝子を1つ以上保有していたのは34%であった。
保有者では非保有者に比し,clopidogrel活性代謝物濃度の32.4%の相対的低下がみられた(p<0.001)。
また,保有者ではclopidogrelによる最大血小板凝集の絶対的低下もみられ,非保有者に比し9%低かった(p<0.001)。

TRITON-TIMI 38 試験のclopidogrel群症例において,CYP2C19 機能低下型対立遺伝子を1つ以上保有していたのは27.1%であった。
同試験の有効性のエンドポイント(心血管死,MI,脳卒中)発生率は保有者12.1%と,非保有者8.0%に比し高かった(HR 1.53,95%CI 1.07-2.19,p=0.01)。
各要素は以下のとおり。心血管死:HR 4.79,95%CI 1.40-16.37,非致死的MI:HR 1.38,95%CI 0.94-2.02,非致死的脳卒中:HR 3.93,95%CI 0.66-23.51。
また,ステント血栓症はHR 3.09,95%CI 1.19-8.00であった(p=0.02)。

●有害事象
TRITON-TIMI 38 試験のclopidogrel群症例において,大/小出血リスクの有意差は認められなかった(CYP2C19 機能低下型対立遺伝子保有者2.9% vs 非保有者3.0%,HR 1.01,95%CI 0.51-2.01,p=0.98)

文献: Mega JL, et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: 354-62. pubmed
関連トライアル AFIJI CYP2C19, ARMYDA-PRO, CHAMPION PCI, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, clopidogrel投与患者におけるCYP2C19*2機能喪失変異またはPPI併用にもとづく心血管リスク, CREDO, EXCELSIOR CYP2C19, ExTRACT-TIMI 25 clopidogrel, FAST-MI CYP2C19 and PPI, FAST-MI genetic determinants, PCI-CLARITY, PLATO, PLATO renal function, POPular CYP2C19*2, PRINCIPLE-TIMI 44, REAL-LATE / ZEST-LATE, Shuldiner AR et al(PAPI/Sinai病院研究), Sibbing D et al (2009, Eur Heart J), Sibbing D et al (2009, JACC), Sibbing D et al(2010), TRITON-TIMI 38, TRITON-TIMI 38 diabetes, TRITON-TIMI 38 early and late benefits, TRITON-TIMI 38 PCI
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