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Fukuuchi Y et al A randomized, double-blind study comparing the safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese patients with noncardioembolic cerebral infarction
結論 日本人の非心原性脳梗塞患者において,血管イベント再発予防のためのclopidogrel 75mg/日投与は,ticlopidine 200mg/日投与に比し安全である。
コメント チエノピリジン系抗血小板薬のチクロピジンは,肝機能障害,血栓性血小板減少性紫斑病,および白血球減少などの重篤な副作用が度々警告され,老年医学会をはじめ各学会から代替薬のある危険な薬剤として指摘されている。本研究結果をも考慮に入れると,チエノピリジン系抗血小板薬を選択する場合は,チクロピジンよりクロピドグレルを選択すべきであろう。(矢坂正弘

目的 非心原性脳梗塞患者において,血管イベント再発予防のためのclopidogrelとticlopidineの安全性と有効性を比較。一次エンドポイント:52週後の試験薬の安全性(特に,血液学的検査値の変化,肝機能障害,非外傷性出血[入院または入院期間の延長が必要なもの,あるいは致死性],重篤な有害事象[致命的と考えられるもの,入院または入院期間の延長が必要なもの,不可逆的な障害をもたらすもの,あるいは致死性])。二次エンドポイント:非致死的/致死的脳梗塞,非致死的/致死的心筋梗塞,その他の血管死。
デザイン ランダム化,二重盲検。
セッティング 多施設(129施設),日本。
期間 登録期間は2001年9月-2002年10月(血管イベントによる試験薬中止率が予期していたより高かったため,2002年7月,患者数の総計が予定の1000例から1200例となるよう登録期間を延長)。
対象患者 1151例。非心原性脳梗塞の既往を有する20歳以上80歳以下の患者。登録の最低8日以前に脳梗塞を発症し,臨床経過が追跡可能な症例。最終の脳梗塞からの経過時間の制限は設けなかった。
【除外基準】最終の脳梗塞後の一過性脳虚血発作(TIA);脳梗塞再発の検出を妨げる重篤な障害;出血性疾患,出血リスク,または頭蓋内出血の既往;糖尿病性網膜症,重篤な腎/心疾患または管理不良高血圧,1年以内の白血球,好中球,血小板の値が正常下限以下,肝酵素値が正常上限以下。
【患者背景】平均年齢はclopidogrel群64.3±9.4歳,ticlopidine 群64.7±9.1歳。各群の男性72.1%,73.9%。群間の不均衡がみられたのは梗塞部位(基底核)48.7%,43.8%(p=0.094),梗塞サイズ≦1.5cm 74.5%,76.8%(p=0.084),非喫煙40.0%,33.6%(p=0.071)。
治療法 clopidogrel群(573例。clopidogrel 75mg/日),ticlopidine 群(578例。ticlopidine 200mg/日)にランダム化。両群とも1日1回,食後(朝食後が望ましい)服用,52週継続。血液および生化学検査は最初の8週間は2週ごと,第12週からは12週ごとに実施。追跡検査は試験の2,4,6,8週後,その後は4週ごとに実施。CTはスクリーニング時および第52週に実施。
追跡完了率 試験薬早期中止はclopidogrel群156例,ticlopidine 群233例。
【脱落理由】安全性のエンドポイント97 vs 154例(p<0.001),その他59例 vs 79例。
結果

●評価項目
一次エンドポイントの発生はclopidogrel群40例(7.0%)と,ticlopidine 群87例(15.1%)に比し少なかった(ハザード比[HR]0.401,95%CI 0.276-0.583,p<0.001)。内訳は,血液学的疾患6例(1.0%)vs 14例(2.4%)(p=0.043),肝機能障害24例(4.2%)vs 69例(11.9%)(p<0.001),重篤な非外傷性出血8例(1.4%)vs 5例(0.9%)(p=0.604),その他の重篤な有害事象5例(0.9%)vs 1例(0.2%)(p=0.137)。
有効性のエンドポイントの発生は17例(3.0%)vs 15例(2.6%)と同等で,すべて脳梗塞であった(HR 0.977,95%CI 0.488-1.957,p=0.948)。心筋梗塞,その他の血管死は0例。
その他の血管イベントは8例(1.4%)vs 9例(1.6%)。内訳はTIA 2例 vs 4例,狭心症3例 vs 4例,末梢動脈閉塞1例 vs 1例,その他2例 vs 1例。

●有害事象

文献: Fukuuchi Y, et al. A randomized, double-blind study comparing the safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese patients with noncardioembolic cerebral infarction. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 40-9. pubmed
関連トライアル AAASPS 2003, ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AFIJI CYP2C19, Berger JS et al, CHARISMA atrial fibrillation, COMPASS, Erlinge D et al, OCLA, PRINCIPLE-TIMI 44, S-ACCESS, Sibbing D et al (2009, JACC), SPIRIT III, TISS, TRITON-TIMI 38 diabetes, TRITON-TIMI 38 PCI, WATCH
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