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RE-MODEL
結論 人工膝関節全置換術施行患者において,静脈血栓塞栓症(VTE)予防のためのdabigatran etexilate経口投与はenoxaparinと同じように有効で,安全性プロフィールも同等であった。

目的 人工膝関節全置換術施行患者において,VTE予防のためのdabigatran etexilate(220/150mg)投与の有効性と安全性をenoxaparinと比較。有効性の一次エンドポイント:試験期間中の静脈血栓塞栓イベント[静脈造影上/症候性の深部静脈塞栓症(DVT)かつ/または症候性肺塞栓症(PE)]+全死亡。有効性の二次エンドポイント:重篤なVTE(近位部DVT+PE)+VTE関連死,近位部DVT,追跡期間中のVTE+全死亡,一次エンドポイントの各構成要素。安全性の一次エンドポイント:出血イベント,肝機能。
デザイン ランダム化,二重盲検,非劣性試験(非劣性マージン9.2%)。
セッティング 多施設(105施設)。ヨーロッパ,オーストラリア,南アフリカ。
期間 登録期間は2004年11月-2006年3月。試験期間は試験薬初回投与から最終投与の3日後まで。
対象患者 2074例(安全性の解析),1541例(有効性の解析)。primary待機的片側人工膝関節全置換術を予定された18歳以上,体重40kg以上の患者。
【除外基準】出血性素因,急性頭蓋内疾患/出血性脳卒中の既往,大手術,外傷,コントロール不良の高血圧/3ヵ月以内の心筋梗塞,消化管/泌尿・生殖器の出血,6ヵ月以内の潰瘍性疾患,重症肝疾患,1ヵ月以内のALT/AST値の正常値上限の2倍超;重症腎不全(クレアチニンクリアランス30mL/分未満),長時間作用型非ステロイド性抗炎症薬の使用,活動性悪性疾患など。
【患者背景】平均年齢はdabigatran etexilate 220mg群67±9歳,同150 mg 群68±9歳,enoxaparin群68±9歳。
治療法 人工膝関節全置換術施行後,dabigatran etexilate 220mg群[679例(安全性の解析)/503例(有効性の解析)。dabigatran etexilate 220mg,1日1回経口投与),同150 mg群(703/526例。同150 mg,1日1回経口投与),enoxaparin群(694/512例。40mg/日皮下投与)にランダム化。
試験薬/プラセボの皮下投与は人工股関節全置換術前夜に開始したが,国により,現地の慣行に従って術後開始とした。dabigatran etexilateの初回投与は半量(110/75mg)とし,術後1-4時間後,十分な止血を確認してから投与。初回投与が手術翌日になった場合は初回から全量を投与した。試験薬の投与は両側静脈造影施行まで,6-10日間継続した。
試験薬投与終了後の抗凝固薬投与は担当医の裁量によった。試験薬投与中の低用量aspirin(160mg未満),選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬の併用は許可。弾性圧迫ストッキングの使用は許可,ただし間欠的空気圧迫デバイスの使用は不許可。
追跡完了率 有効性の解析からの除外はdabigatran etexilate 220mg群172例,同150 mg群170例,enoxaparin群173例。
【脱落理由】静脈造影非施行93例,91例,104例,静脈造影不十分79例,79例,69例。
結果

●評価項目
一次エンドポイント(静脈血栓塞栓イベント+全死亡)はdabigatran etexilate 220mg群183例(36.4%,95%CI 32.2-40.6,enoxaparinとの絶対差-1.3%,p=0.0003),同150 mg群213例(40.5%,95%CI 36.3-44.7,enoxaparinとの絶対差2.8%,p=0.017),enoxaparin群193例(37.7%,95%CI 33.5-41.9)と,dabigatran etexilate両群ともenoxaparin群に比し非劣性が認められた。
二次エンドポイント(重篤なVTE+VTE関連死)は順に2.6%(95%CI 1.2-3.9,enoxaparinとの絶対差-1.0%,p=0.38),3.8%(95%CI 2.2-5.4,enoxaparinとの絶対差0.3%,p=0.82),3.5%(95%CI 1.9-5.1)であった。
症候性DVTは1例(0.1%),3例(0.4%),8例(1.2%)。
症候性PEは0例,1例(0.1%),1例(0.1%)。
追跡期間中のVTE+全死亡は0.6%,0.4%,0.3%。
大出血の発生は10例(1.5%,p=0.82),9例(1.3%,p=1.0), 9例(1.3%)と同等であった。致死的出血は0例。治療中止に至った出血は2例(いずれもdabigatran etexilate 220mg群)。
ベースライン後のALTの正常域上限3倍超の上昇は2.8%,3.7%,4.0%。
急性冠症候群の発症は3例,7例,4例。
p値はすべてvs enoxaparin群)

●有害事象
治療中止に至った有害事象は3.7%,3.7%,4.6%。

文献: Eriksson BI, et al; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85. pubmed
関連トライアル ADVANCE, ADVANCE-2, APROPOS, BISTRO II , EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EXULT A, ODIXa-HIP, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, RE-COVER, RE-COVER II , RE-NOVATE, RECORD1, RECORD3, RECORD4, SAVE-KNEE, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2, THRIVE, 人工股関節,膝関節全置換術施行患者のVTE予防におけるdabigatranの有効性および安全性
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