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THRIVE Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism
結論 肺塞栓症(PE)合併の有無を問わず,深部静脈血栓塞栓症(DVT)患者におけるximelagatranの有効性はenoxaparin/warfarinと同等であり,凝固モニタリングや用量調整の必要はなく,出血リスクは低かった。しかし,ximelagatran群における肝酵素上昇については更なる検討が必要である。

目的 急性DVT患者において,ximelagatranの再発予防効果と安全性をenoxaparin/warfarinと比較。エンドポイント:静脈血栓塞栓症(VTE)の再発,出血,全死亡。
デザイン ランダム化,二重盲検,非劣性試験,intention-to-treat(ITT)解析。
セッティング 多施設(279施設)。28ヵ国(北米,南米,アジア,ヨーロッパ,オセアニア,アフリカ)。
期間 ランダム化期間は2000年9月-2002年5月。治療期間は24-26週(2002年12月終了)。追跡期間は28週。
対象患者 2489例。急性DVTが客観的に確認され,6ヵ月以上の抗凝固療法が予定されている18歳以上の患者。PE合併の有無は問わない。
【除外基準】次のうち1つ以上を有するもの:2週を超えるDVTの症状,体重>140kg,臨床的に重要な出血性疾患,30日以内の脳卒中,血行動態的に不安定なPE,血小板数<9万/μL,クレアチニンクリアランス<30mL/分,臨床的に重要な肝疾患/正常値上限の2倍超のアミノトランスフェラーゼ値上昇の持続,2週以内の胸部/中枢神経系の手術/試験期間中の大手術の予定, 14日以内の血栓溶解薬治療など。
【患者背景】平均年齢(範囲)はximelagatran群56.7(18-93)歳,enoxaparin/warfarin群57.1(18-97)歳。
治療法 ximelagatran群(1240例。凝固モニタリングや用量調整を行わず36mg ,1日2回経口投与),enoxaparin/warfarin群(1249例。enoxaparin 1.0mg/kg,1日2回を5日間[最大20日]皮下投与。同時にwarfarinカプセル1.0または2.5mg/日,国際標準比[INR] 2.0-3.0を維持するよう経口投与)にランダム化。enoxaparinは2回の連続INRが目標域に達したら中止。
治療用量の未分画/低分子量heparinはランダム化の最大24時間前まで,ASA,非ステロイド性抗炎症薬,シクロオキシゲナーゼ-2阻害薬は最小有効用量のみ可。他の抗凝固薬,血栓溶解薬,抗血小板薬は不許可。
追跡完了率 試験薬治療完了率はximelagatran群947/1240例(76%) vs enoxaparin/warfarin群1018/1249例(82%)。
【脱落理由】有害事象121例 vs 67例,大出血14例 vs 24例など。
結果

●評価項目
VTEの再発はximelagatran群26例(累積リスク2.1%)vs enoxaparin/warfarin群24例(2.0%),絶対差0.2%(95%CI-1.0-1.3)で,本試験の非劣性基準を満たした。うちDVTは15例 vs 17例,PEは11例 vs 7例。
on-treatment解析による6ヵ月の累積リスクは大出血がximelagatran群14例(1.3%) vs enoxaparin/warfarin群26例(2.2%)(絶対差-1.0%,95%CI-2.1-0.1,p=0.07),大出血+小出血が68例(6.1%) vs 88例(7.6%)(絶対差-1.4%,95%CI -3.5-0.6)。
ITT解析による全死亡は28例(2.3%)vs 42例(3.4%)(絶対差-1.1%,95%CI -2.4-0.2,p=0.09)。

●有害事象
アミノトランスフェラーゼ値の正常値上限の3倍以上の上昇は119例(9.6%。うち治療中止76例)vs 25例(2.0%)で,ほとんどが無症候性であった。重篤な冠イベントは10例 vs 1例とximelagatran群で多かった(p=0.006,レトロスペクティブ解析)。

文献: Fiessinger JN, et al; THRIVE Treatment Study Investigators. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 681-9. pubmed
関連トライアル Botticelli, CASSIOPEA, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, ELATE, EXULT A, FIDO, Hokusai-VTE, Main-LITE, ODIXa-HIP, PREVAIL, PREVENT 2003, PREVENT 2004, RE-COVER, RECORD1, RECORD3, SPORTIF elderly patients, SPORTIF II , SPORTIF III, SPORTIF risk of bleeding, SPORTIF V, THRIVE III, WAPS, Wells PS et al
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