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WAPS Warfarin in the Antiphospholipid Syndrome
結論 抗リン脂質症候群患者において,高用量warfarinの血栓症再発予防効果が標準用量より優れることはなく,むしろ小出血の合併症が増加した。

目的 血栓症の既往のある抗リン脂質症候群患者において,warfarinによる抗凝固療法の有効性(血栓症再発予防効果)と安全性(出血)を高用量(国際標準比[INR]3.0-4.5)と標準用量(INR 2.0-3.0)で比較。一次エンドポイント(1):血管死+非致死的主要動/静脈血栓イベント(心筋梗塞,脳卒中,肺塞栓症,深部静脈血栓塞栓症,一過性脳虚血発作),一次エンドポイント(2):一次エンドポイント(1)+大出血。二次エンドポイント:小規模な血栓イベント(表在性静脈血栓症)+主要血栓イベント+致死的/非致死的脳血管,心イベント。
デザイン PROBE(prospective randomized open blinded endpoints),intention-to-treat解析。
セッティング 多施設(26施設)。イタリア,ノルウェー,ポーランド,アルゼンチン,チェコスロバキア。
期間 追跡期間中央値は3.6年。
対象患者 109例。ループス性抗凝固因子を検出かつ/または抗カルジオリピン抗体陽性(中-高濃度)で,主要動/静脈血栓症の既往があり,過去5年間に抗リン脂質症候群の臨床的所見が認められた患者。
【除外基準】18歳未満,予防的抗凝固療法中の血栓症の既往,活動性出血/出血性障害による経口抗凝固薬の禁忌,その他経口抗凝固薬の禁忌に該当する併存疾患など。
【患者背景】平均年齢は高用量群41.1±12.1歳,標準用量群41.0±12.3歳。
治療法 高用量群*1(54例)と標準用量群*2(55例)にランダム化。
*1:治療域INR3.0-4.5,目標INR3.5となるようwarfarinを投与。
*2:非抗リン脂質症候群患者に対する推奨用量を投与(静脈血栓塞栓症/心原性脳塞栓症/末梢虚血の既往例および心房細動/リウマチ性弁疾患の症例には治療域INR2.0-3.0,目標INR2.5となるようwarfarinを,非塞栓性動脈血栓症の症例には低用量aspirin[100mg/日]を投与)。
追跡完了率 表記なし。
結果

●評価項目
医師の裁量により,高用量群4例,標準用量群3例にwarfarin,aspirin併用投与が行われた。
追跡期間中の平均INRは高用量群3.2±0.6と,標準用量群2.5±0.3に比し高かった(p<0.0001)。
一次エンドポイント(1)は5例(9.3%)vs 3例(5.5%)(p=0.5043),一次エンドポイント(2)は6例(11.1%)vs 5例(9.1%)(p=0.7979),二次エンドポイントは6例(11.1%)vs 3例(5.5%)(p=0.3383),とすべて有意差はなかった。
全出血は15例(27.8%)vs 8例(14.6%)(ハザード比2.18,95%CI 0.92-5.15,p=0.0755)と有意差はなかったが,小出血は15例(27.8%)vs 6例(10.9%)と高用量群にて高かった(ハザード比2.92,95%CI 1.13-7.52,p=0.027)。

●有害事象
死亡は3例 vs 2例。試験期間終了前の治療中止は5例 vs 4例(医師の判断による中止3例,本態性血小板血症1例など)。
標準用量群に割り当てられた非塞栓性動脈血栓症3例にはプロトコールにしたがいaspirin単独投与が行われたが,大出血および血栓イベントは認められなかった。

文献: Finazzi G, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005; 3: 848-53. pubmed
関連トライアル ACTION Registry-GWTG stratified analysis, Crowther MA et al, Crowther MA et al, ELATE, ELATE post-thrombotic syndrome, ESPRIT , JNAF-ESP, Pengo V et al, PREVENT 2003, PREVENT gender , RCTにおけるwarfarinとaspirinの出血リスク, RE-COVER, SPORTIF INR control, SPORTIF risk of bleeding, THRIVE, Torn M et al, TPT, WASID
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