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CLOTBUST  Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic t-PA phase II trial
結論 急性虚血性脳卒中の患者において,連続的ultrasound-enhanced systemic thrombolysisは出血リスクを高めることなくt-PAによる閉塞血管の再開通を有意に増大させ,また脳卒中からの回復率を高める傾向がみられた。

目的 脳卒中発症後3時間以内に標準的なt-PA投与を開始した患者において,経頭蓋超音波(2MHz)増強による閉塞血管の再開通,症状回復,および安全性を検討。有効性の一次エンドポイント:t-PAボーラス投与2時間以内の完全再開通+症状回復(National Institute of Health stroke scale(NIHSS)スコア3以下または10ポイント以上改善)。安全性の一次エンドポイント:発症72時間以内の症状増悪(NIHSS≧4)を伴う頭蓋内出血。二次エンドポイント:24時間以内の症状回復(NIHSSスコア3以下または10ポイント以上改善),3ヵ月後の良好転帰(modified Rankin Score[mRS] 0または1),3ヵ月以内の死亡。
デザイン ランダム化,プラセボ対照,第II相試験。
セッティング 多施設(5施設)。米国,カナダ,スペイン。
期間 追跡期間は3ヵ月。
対象患者 126例。脳卒中発症後3時間以内に標準的なt-PA投与(0.9mg/kg[最大90mg],うち10%をボーラス投与後,残り90%を静注)を開始し,ボーラス投与前の経頭蓋超音波により中大脳動脈閉塞に伴うThrombolysis in Brain Ischemia(TIBI)grade 0-3(完全再開通はgrade 5)の血流異常の所見が認められた患者。
【除外基準】表記なし。
【患者背景】平均年齢は標的群67±12歳,対照群70±13歳。
治療法 標的群*1(63例)とプラセボ群*2(63例)にランダム化。
*1:t-PAボーラス投与前から2時間にわたり超音波モニタリング(2MHz)を実施。
*2:端子を不使用のチャンネルに接続。
t-PAボーラス投与30,60,90,120分後に経頭蓋超音波により完全再開通(TIBI grade 5)/部分再開通(TIBI gradeがベースラインから1以上改善かつ4以下)/再閉塞(TIBI gradeがベースラインから1以上悪化)を,24時間後にNIHSSを評価。3ヵ月後にmRSを評価。
追跡完了率 3ヵ月後の追跡完了率は97%。
【脱落理由】重度脳卒中による挿管,緊急的血管造影診断のための転院など。
結果

●評価項目
有効性の一次エンドポイントは標的群31例(49%)vs プラセボ群19例(30%)と,標的群にて高かった(相対リスク1.6,95%CI 1.03-2.6,p=0.03)。t-PAボーラス投与2時間以内の完全再開通は29例(46%)vs 11例(18%)と標的群にて高かった(p<0.001)。症状回復は18例(29%)vs 13例(21%)で,有意差はみられなかった(p=0.4)。また,2時間以内の完全再開通例では,90日後の完全回復率が高い傾向がみられた(相対リスク1.9,95%CI 1.1-3.0)。
安全性の一次エンドポイントは3例(4.8%)vs 3例(4.8%)と有意差はみられなかった(リスク差0.0%,95%CI -0.07-0.07%)。
24時間以内の症状回復は24/54例(44%)vs 21/52例(40%)と,有意差はみられなかった(p=0.7)。
3ヵ月後の良好転帰(mRS 0または1)は22/53例(42%)vs 14/49例(29%)と,有意差はみられなかった(相対リスク1.45,95%CI 0.84-2.51,p=0.2)。
治療3ヵ月以内の死亡は15% vs 18%と有意差はみられなかった(p=0.4)。

●有害事象
ultrasound-enhanced systemic thrombolysis実施中の重度の有害事象はなかった。

文献: Alexandrov AV, et al. and CLOTBUST Investigators. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004; 351: 2170-8. pubmed
関連トライアル ECASS, ECASS III, ICARO, IMS III, Mattle HP et al, MELT Japan, Mendonça N et al, Mikulik R et al 2007, NINDS rt-PA Stroke Study 1995, Saqqur M et al, SYNTHESIS Expansion, ultrasound-enhanced thrombolysisの安全性および有効性, 前方循環閉塞に対する血栓溶解療法, 内頸動脈閉塞に続発する脳梗塞に対するtPA静注および動脈内血管内療法
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