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SPORTIF III Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation
結論 非弁膜症性心房細動(NVAF)患者において,ximelagatranは良好にコントロールされたwarfarinに劣らずに,脳卒中および全身性塞栓予防効果を有する。

目的 NVAF患者において,ximelagatranの安全性および有効性をwarfarinと比較。一次エンドポイント:全脳卒中(脳梗塞,出血性),全身性塞栓イベント。二次エンドポイント:大/小出血,治療中止,脳梗塞+一過性脳虚血発作(TIA)+全身性塞栓,死亡+脳卒中+全身性塞栓+急性心筋梗塞。
デザイン ランダム化,オープンラベル,非劣性試験(非劣性マージン2%/年),intention-to-treat(ITT)解析およびon-treatment(OT)解析。
SPORTIF試験は,SPORTIF IIIと,SPORTIF V(北米)からなる。本論文はSPORTIF IIIの結果。
セッティング 多施設(259施設)。23ヵ国(ヨーロッパ,アジア,オーストラレーシア)。
期間 登録期間は2000年8月-2001年9月。平均追跡期間は17.4±4.1ヵ月(2002年9月末まで)。
対象患者 3407例。心電図所見で持続性/発作性NVAFが2回以上(うち1回はランダム化の2週間前以内)認められ,脳卒中の危険因子(高血圧,75歳以上,脳卒中/TIA/全身性塞栓の既往,左室機能不全[LVEF<40%または症候性うっ血性心不全],65歳以上で冠動脈疾患または糖尿病)を1つ以上有する18歳以上の患者。
【除外基準】僧帽弁狭窄または弁膜症手術歴,可逆的障害による一過性AF,30日以内の脳卒中または3日以内のTIA,出血リスク上昇に関連する病態,活動性感染性心内膜炎,心房粘液腫/左室内血栓など。
【患者背景】平均年齢はximelagatran群70.3±8.6歳,warfarin群70.1±8.6歳。
治療法 ximelagatran群(1704例。36mg,1日2回),warfarin群(1703例。INR 2.0-3.0を維持するように用量調整)にランダム化。
aspirinの併用は100mg/日まで許可したが,その他の抗血栓薬は禁止。
追跡完了率 割付けされた治療の完遂はximelagatran群1388/1704例,warfarin群1454/1703例。
【脱落理由】有害事象132例 vs 61例,死亡78例 vs 79例など。
結果

●評価項目
ITT解析による一次エンドポイントは,ximelagatran群40/2446人・年(1.6%/年)vs warfarin群56/2440人・年(2.3%/年)で,絶対リスク減少は0.7%/年(95%CI-0.1-1.4,p=0.10),相対リスク減少は29%(95%CI -6.5-52)であった。内訳は,脳梗塞32例(1.3%/年)vs 46例(1.9%/年),出血性脳卒中4例(0.2%/年)vs 9例(0.4%/年),全身性塞栓4例(0.2%/年)vs 2例(0.1%/年)。
OT解析による大/小出血はximelagatran群478例(25.8%/年)で,warfarin群547例(29.8%/年)に比し少なかった(相対リスク減少14%,95%CI 4-22,p=0.0065)。うち,大出血は29例 vs 41例(有意差なし)。
治療中止は309例 vs 246例(p=0.003)で,ximelagatran群のおもな中止理由は血清トランスアミナーゼ上昇であった。
OT解析による脳梗塞+TIA+全身性塞栓は,48例(2.1%/年)vs 67例(2.9%/年),絶対リスク減少0.8%/年(95%CI -1.7-0.2,p=0.1086)。同じく死亡+脳卒中+全身性塞栓+急性心筋梗塞は96例(4.2%/年)vs 116例(4.9%/年)で,両群で同程度であった(p=0.2606)。
(post-hoc解析)死亡,一次エンドポイント,治療中の大出血の合計発生率は104例(4.6%/年) vs 143例(6.1%/年)で,ximelagatran群の相対リスク減少は25%(95%CI 4-42,p=0.019)であった。

●有害事象
有害事象は87% vs 85%(p=0.228)(呼吸器感染18% vs 18%など)。血清ALTの正常値上限の3倍を超える上昇は107例(6%)vs 14例(1%)にみられ,ximelagatran群で多かった(p<0.0001)。

文献: Olsson SB; Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-8. pubmed
関連トライアル ACTIVE W, AMADEUS, ARISTOTLE, ARISTOTLE previous stroke/TIA, ARISTOTLE risk score, BAATAF, BAFTA, ENGAGE AF-TIMI 48, ESPRIT , EXULT A, JNAF-ESP, NVAFにおける全身性塞栓症予防のためのwarfarin, Pengo V et al, Poli D et al, PROTECT AF, RE-LY, RE-LY previous TIA or stroke, RE-LY quality of INR control, ROCKET AF, ROCKET AF post hoc analysis, ROCKET AF previous stroke/TIA, ROCKET AF renal dysfunction, SPAF, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPAF III 1998, SPORTIF elderly patients, SPORTIF hypertension, SPORTIF II , SPORTIF INR control, SPORTIF pooled analysis, SPORTIF risk of bleeding, SPORTIF V, THRIVE, THRIVE III, TPT, Veterans Affairs Stroke Prevention
in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
, warfarinによるNVAF患者の脳卒中予防, 心房細動患者の脳卒中予防におけるwarfarinの心筋梗塞保護効果, 新規経口抗凝固薬4剤のwarfarinに対する有効性・安全性, 脳卒中/TIA既往を有する心房細動患者における新規抗凝固薬
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