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PREVAIL Prevention of Venous Thromboembolism after Acute Ischaemic Stroke
●結論 急性虚血性脳卒中を発症した患者において，静脈血栓塞栓症（VTE）予防のためのenoxaparin投与は，臨床的ベネフィットおよび1日1回投与という利便性により，未分画heparinに比し優れていることが示唆された。

●目的 急性虚血性脳卒中を発症した患者において，低分子量heparin（enoxaparin）によるVTE予防に対する有効性と安全性を，未分画heparinと比較。有効性の一次エンドポイント：治療期間中（最大14日間）のVTE（症候性/無症候性深部静脈塞栓症＋症候性/致死的肺塞栓症）。有効性の二次エンドポイント：ランダム化後30，60，90日間の症候性VTE（深部静脈塞栓症＋肺塞栓症）など。安全性の一次エンドポイント：治療終了後48時間までの症候性頭蓋内出血，頭蓋外大出血など。安全性の二次エンドポイント：頭蓋外小出血など。
●デザイン ランダム化，オープン，単盲検（評価者）。
●セッティング 多施設（200施設）。15ヵ国（オセアニア，ヨーロッパ，南米，北米，アジア）。
●期間 登録期間は2003年8月-2006年4月。平均治療期間は10.5±3.2日。追跡期間は90日。
●対象患者 1762例（有効性の解析対象1335例，安全性の解析対象1749例）。48時間以内に急性虚血性脳卒中を発症し（CTまたはMRIによる診断），運動障害により補助がないと歩行不可能，かつ下肢運動機能に関するNational Institute of Health stroke scale（NIHSS）スコア≧2の18歳以上の患者。
【除外基準】活動性出血，頭蓋内出血かつ/またはheparin/enoxaparin誘発性血小板減少症（またはこれらの既往），24時間以内の脊椎/硬膜外麻酔法または腰椎穿刺，24時間以内の血栓溶解療法，昏睡（意識に関するNIHSSスコア≧2），脳動脈瘤/動静脈奇形またはその疑い，止血障害， 3ヵ月以内の大手術または大外傷，治療域レベル最大用量の抗凝固療法が必要，48時間以内に低分子量/未分画heparinを予防用量投与，感染性心内膜炎，人工心臓弁，重度の貧血またはその疑い，管理されていない高血圧症または高血圧緊急症の症状，重度の腎疾患など。
【患者背景】平均年齢はenoxaparin群65.9±12.9歳，未分画heparin群66.1±12.9歳。
●治療法 enoxaparin群（884例。40mgを1日1回皮下注）と未分画heparin群（878例。5000Uを12時間ごとに皮下注）にランダム化。また，あらかじめNIHSSスコア≧14と＜14に層別化。
投与期間は10日（範囲6-14日）。
●追跡完了率 治療の脱落は13例（enoxaparin群7例，未分画heparin群6例）。安全性の解析からの脱落は414例（enoxaparin群211例，未分画heparin群203例）。有効性の解析からの脱落は122例（enoxaparin群62例，未分画heparin群60例）。
【脱落理由】安全性の解析: 静脈造影/エコー検査にて評価不能，有害事象，死亡，追跡不能，辞退など。有効性の解析：発症後48時間超のランダム化，下肢の運動障害が著明でない，など。
●結果

●評価項目
治療期間中のVTEはenoxaparin群が68例（10％）と，未分画heparin群121例（18％）に比し低かった（相対減少率43％，相対リスク0.57［95％CI 0.44-0.76］，p＝0.0001，絶対差－7.9％［95％CI －11.6-－4.2］）。またNIHSSスコアによる層別でも，≧14（26例［16.3％］vs 52例［29.7％］，p＝0.004）および＜14（42例［8.3％］vs 69例［14.0％］，p＝0.004）とも，enoxaparin群にて低かった。
30日ごとの解析でも，30日間（70例［11％］vs 121例［18％］），60日間（70例［11％］vs 122例［18％］），90日間（70例［11％］vs 122例［18％］）とすべてenoxaparin群にて低かった（全時点においてp＜0.0001）。
治療終了後48時間までの全出血は69例（8％）vs 70例（8％）と，有意差はみられなかった（p＝0.83）。症候性頭蓋内出血も4例（1％）vs 6例（1％）と有意差がみられず（p＝0.55），頭蓋外大出血は7例（1％）vs 0例（0％）と未分画heparin群にて低かったが（p＝0.015），これらの複合エンドポイント（臨床的に重大な出血）は11例（1％）vs 6例（1％）と有意差がみられなかった（p＝0.23）。
治療終了後48時間までの臨床的に重大な出血を伴う死亡は5例（1％）vs 4例（1％）で有意差はみられず（p＝1.0），頭蓋外小出血についても，42例（5％）vs 48例（6％）と同様に有意差はみられなかった（p＝0.50）。

●有害事象
ランダム化後の死亡は14日間で48例（6％）vs 45例（5％），90日間で100例（12％）vs 103例（12％）と，いずれも有意差はみられなかった（14日間p＝0.58，90日間p＝0.96）。
文献： Sherman DG, et al. and PREVAIL Investigators. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison. Lancet 2007; 369: 1347-55. pubmed
●関連トライアル ACE , ACUITY switching to bivalirudin, ADOPT, ADVANCE-2, AMADEUS, ATLAS ACS-TIMI 46 , CASSIOPEA, EARLY, ECASS III additional outcomes, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, ExTRACT-TIMI 25, ExTRACT-TIMI 25　clopidogrel, FIDO, FISS-tris, IST 1997, Kucher N et al, Matisse Study, ODIXa-KNEE, PREVAIL subanalysis, PROTECT, RE-NOVATE, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, STEEPLE, SYNERGY long-term outcomes, THRIVE, Turpie AGG et al 1992, 急性出血性脳卒中患者におけるVTE予防のための抗凝固療法
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