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WASID Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease
結論 warfarinの使用はaspirinをしのぐ有効性をもたらさず,有害事象の発生率が有意に高かった。頭蓋内動脈狭窄患者に対してはwarfarinよりaspirinを使用すべきであると思われる。

目的 症候性の頭蓋内動脈狭窄患者において,aspirinとwarfarinの有効性を検討。一次エンドポイント:脳梗塞+脳出血+脳卒中以外の血管死の複合。
デザイン ランダム化,二重盲検,intention-to-treat解析。
セッティング 多施設(北米の59施設)。
期間 平均追跡期間は1.8年。登録期間は1999年2月-2003年7月18日(warfarin群において安全性に懸念が生じたため登録中止)。
対象患者 569例。血管造影上で確認された主要頭蓋内動脈(頸動脈,中大脳動脈,椎骨動脈または脳底動脈)の50-99%狭窄により90日以内に生じた一過性脳虚血発作(TIA)または障害を伴わない脳卒中;modified Rankin Score[mRS] 3以下,かつ40歳以上の患者。
【除外基準】頭蓋外頸動脈の50-99%の狭窄,頭蓋内動脈の非アテローム動脈硬化性狭窄,心原性塞栓,ランダム化後のheparinの適応など。
【患者背景】平均年齢はaspirin群62.8±11.3歳,warfarin群64.3±11.5歳。
治療法 aspirin群(280例。aspirin 1300mg/日[分2,腸溶錠])とwarfarin群(289例。warfarin 5mg/日投与開始後,プロトロンビン時間国際標準比2.0-3.0を目標に用量調節)にランダム化。消化不良などの副作用が生じた場合はaspirinを減量(最低用量325mg/日)。イベント発生について毎月確認し,4ヵ月ごとに神経内科医が診察。
追跡完了率 投薬中止はaspirin群4例(1.4%),warfarin群5例(1.7%),行方不明/同意辞退はaspirin群5例(1.8%),warfarin群8例(2.8%),治療中断はaspirin群46例(16.4%),warfarin群82例(28.4%)。
【脱落理由】投薬の拒否,治療開始前に一次エンドポイント発生(以上,投薬中止),有害事象(治療中断)など。
結果

●評価項目
一次エンドポイントはaspirin群22.1% vs warfarin群21.8%で群間差はみられなかった(warfarin群に対するaspirin群のハザード比1.04,95%CI 0.73-1.48,p=0.83)。
主要な心イベント(心筋梗塞/突然死)の発生率はaspirin群2.9% vs warfarin群7.3%で,aspirin群にてwarfarin群に比し有意に低下した(ハザード比[HR]0.40,95%CI 0.18-0.91,p=0.02)。

●有害事象
死亡率はaspirin群4.3% vs warfarin群9.7%(HR 0.46,95%CI 0.23-0.90,p=0.02),重篤な出血は3.2% vs 8.3%(HR 0.39,95%CI 0.18-0.84,p=0.01)といずれもwarfarin群で有意に高かった。血管死は3.2% vs 5.9%(p=0.16),非血管死は1.1% vs 3.8%(p=0.05)であった。warfarin群においてINR<2.0の患者では虚血性脳卒中と主要な心イベントのリスクが有意に高く(各p<0.001),INR>3.0の患者では重篤な出血のリスクが有意に高かった(p<0.001)。

文献: Chimowitz MI, et al; Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005; 352: 1305-16. pubmed
関連トライアル AAA, AAASPS 2003, AFASAK 2 1999, ARISTOTLE, ASPIRE, AVERROES, BAATAF, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, CLOSURE I, Crowther MA et al, Dutch-TIA Trial, EAFT 1993, ECASS III, ECLAP, ENGAGE AF-TIMI 48, ESPRIT , ESSENCE 1997, Garcia-Rodriguez LA et al, Hylek EM et al, JNAF-ESP, Majeed A et al, Martí-Fàbregas J et al, MATCH, OASIS Pilot Study 1998, PHS, PICSS aortic arch plaques, PREVENT 2003, PRISM, PRISM-PLUS 1998, PROTECT AF, RCTにおけるwarfarinとaspirinの出血リスク, RE-LY intracranial hemorrhage, ROCKET AF, SPAF, SPAF II 1996, SPIRIT, SPORTIF V, STARS, TASS 1989, TPT, TRA 2P-TIMI 50, Turpie AG et al 1993, Veterans Affairs Stroke Prevention
in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
, WAPS, WARCEF, WARIS 1990, WARSS, WASID subgroup analysis, WASID antithrombotic failures, WATCH, WAVE, WHS
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