抗血栓トライアルデータベース
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ODIXa-HIP Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, BAY 59-7939, Given Once Daily in Patients Undergoing Total Hip Replacement
結論 人工股関節全置換術待機例における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防に関し, rivaroxaban(リバーロキサバン)2.5-10mg/1日2回投与の有効性および安全性はenoxaparin(エノキサパリン)に比し遜色がなかった。

目的 初回の人工股関節全置換術待機例におけるVTE予防に対する有効性および安全性を,経口直接作用型血液凝固第Xa 因子阻害薬rivaroxaban(BAY 59-7939,リバーロキサバン)の経口投与とenoxaparinの皮下投与で比較。有効性の一次エンドポイント:手術後9日以内の深部静脈血栓症(DVT)+確定診断された非致死的症候性肺塞栓症(PE)+全死亡。有効性の二次エンドポイント: 近位DVT+確定診断された症候性PE+VTEに関連した死亡。安全性の一次エンドポイント:最終投与後2日以内の重篤な術後出血。安全性の二次エンドポイント:治療停止後7日以内の重篤な有害事象,臨床検査値。
デザイン ランダム化,二重盲検,ダブルダミー,実薬対照,投与量決定試験,per protocolおよびintention-to-treat(ITT)解析。
セッティング 多施設(47施設)。欧州,イスラエル(12ヵ国)。
期間 登録期間は2004年1月12日-8月10日。
対象患者 722例(ITT解析は560例,per protocol解析は548例)。初回の待機的人工股関節全置換術を予定した18歳以上の男性および閉経後の女性。
【除外基準】出血性疾患,アウトカムに影響を及ぼしうる薬剤(抗凝固薬,血小板凝集阻害薬など,ただし半減期<17時間の非ステロイド性抗炎症薬は可)の服用,試験前6ヵ月以内のDVT/PE/心筋梗塞/一過性脳虚血発作/虚血性脳卒中の既往,重度の高血圧/肝機能障害/腎機能障害,体重<45kgなど。
治療法 rivaroxaban 2.5,5,10,20,30mg,1日2回各経口投与群(135例[104例]: R2.5群,139例[109例]: R5群,138例[101例]: R10群,137例[99例]: R20群,37例[29例]: R30群,[]内はper protocol解析例数)とenoxaparin 40mg/日皮下投与群(136例[106例]: E40群)にランダム化。rivaroxabanは手術6-8時間後(平均7時間後)に初回投与,以後12±1時間おきに5-9日間(平均8日間)投与。enoxaparinは手術前夜に初回投与,手術後の創縫合6-8時間以上後から毎晩5-9日間投与。
VTE予防治療は医師の裁量により継続。弾性ストッキングの使用は許可。治療期間中の間欠的空気圧迫法は禁止。
追跡完了率 割付け後の脱落は174/722例。
【脱落理由】静脈造影の中止などにより有効性の評価が不十分(144例),プロトコールの違反など。
結果

●評価項目
有効性の一次エンドポイントはrivaroxaban投与各群でR2.5群16例(15.4%),R5群15例(13.8%),R10群12例(11.9%),R20群18例(18.2%),R30群2例(6.9%)と用量反応性はみられず(p=0.932),E40群では18例(17.0%)で,両群間に有意差は認められなかった。試験期間の死亡,PE,確定診断された症候性DVTはみられなかった。ITT解析でも同様の結果であった。
安全性の一次エンドポイントはrivaroxaban投与各群でR2.5群1例(0.8%),R5群3例(2.2%),R10群3例(2.3%),R20群6例(4.5%),R30群2例(5.4%)と用量反応性がみられ(p=0.045),E40群では2例(1.5%)で,両群間に有意差は認められなかった。これらの重篤な術後出血はいずれも手術部位で生じた。
安全性の二次エンドポイントは,治療停止後7日以内の重篤な有害事象がrivaroxaban投与各群でR2.5群7.6%,R5群8.8%,R10群10.5%,R20群14.9%,R30群16.2%,E40群では11.4%で,主に大出血,術後出血であった。
検査値が正常上限の3倍超となった例は,rivaroxaban投与各群でアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が3.9-6.4%,アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が3.3-8.3%であったのに対し,E40群ではALT11.2%,AST8.8%であった。

●有害事象
[評価項目]に表記あり。

文献: Eriksson BI, et al. and ODIXa-HIP Study Investigators. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006; 4: 121-8. pubmed
関連トライアル ADVANCE, ADVANCE-2, ADVANCE-3 , APROPOS, ATLAS ACS-TIMI 46 , BISTRO II , Botticelli, CASSIOPEA, DRIVE, EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-Extension, EXULT A, MAGELLAN, ODIXa-KNEE, ODIXa-OD-HIP, PREVAIL, PREVENT 2004, RE-MODEL, RE-NOVATE, RECORD1, RECORD2, RECORD3, RECORD4, SAVE-KNEE, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2, THRIVE, VENUS
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