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ACTIVE W Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events
結論 脳卒中リスクの高い心房細動患者において,経口抗凝固薬はclopidogrel+aspirinに比べて高い血管イベント抑制効果を発揮した。この抑制効果はすでに抗凝固薬を投与されていた症例で特に顕著であった。

目的 脳卒中の危険因子を有する心房細動患者において,抗血小板薬clopidogrel+aspirin併用投与の血管イベント抑制効果が経口抗凝固薬に劣らないことを検証。一次エンドポイント:脳卒中+非中枢神経系(CNS)全身性塞栓症+心筋梗塞(MI)+血管死の初発。
デザイン ランダム化,オープン,単盲検(評価者のみ)。ACTIVEの部分研究。
セッティング
期間 登録期間は2003年6月-2004年12月であったが,イベント発生率が低かったため,2005年7月に一時的に登録を再開。追跡期間中央値は1.28年。
対象患者 6706例。心房細動と診断され以下の1つ以上に該当する患者:75歳以上,高血圧の治療中,脳卒中/一過性脳虚血性発作/非CNS全身性塞栓症の既往,左心室機能障害(左室駆出率<45%),末梢動脈疾患,55-74歳で上記の危険因子を有さない場合は,薬物治療を要する糖尿病または冠動脈疾患の既往。
【除外基準】clopidogrelまたは経口抗凝固薬の禁忌(人工心臓弁など),6ヵ月以内の消化器性潰瘍の診断,脳内出血の既往,著明な血小板減少(血小板数<50万/μL),僧帽弁狭窄。
【患者背景】平均年齢は70.2歳。
治療法 clopidogrel 75mg/日+aspirin 75-100mg/日(推奨)併用投与群(3335例: clopidogrel+aspirin群)と国際標準比(INR)2.0-3.0を目標とした抗凝固薬投与群(3371例: 抗凝固薬群)にランダム化。
全例の77%が試験開始前に経口抗凝固薬を服用していた。18ヵ月後,抗凝固薬群でaspirinを投与していた症例は323例(11.8%),治療域がINR 2.0-3.0で維持できたのは治療期間の63.8%,INR<2.0は20.8%,INR>3.0は15.4%。INRのコントロールは,試験開始時に抗凝固薬を投与されていた例で有意に良好であった(p<0.0001)。
追跡完了率 追跡の脱落はclopidogrel+aspirin群7例,抗凝固薬群15例。治療の中断は413例 vs 224例。
【脱落理由】追跡の脱落は辞退11例,行方不明11例。治療の中断は辞退238例,その他399例。
結果

●評価項目
(2005年8月25日,データ安全性モニタリング委員会は,本試験において抗血小板療法に比べ抗凝固療法の有効性が明らかであるとして試験中止を勧告した。)
一次エンドポイントはclopidogrel+aspirin群234例(年間リスク5.60%),抗凝固薬群165例(年間リスク3.93%)と,clopidogrel+aspirin群にて有意にリスクが上昇した(相対リスク1.44,95%CI 1.18-1.76,p=0.0003)。一次エンドポイントのいずれのアウトカムもclopidogrel+aspirin群にて抗凝固薬群に比し年間リスクが高値で,特に脳卒中(相対リスク1.72,p=0.001)および非CNS全身性塞栓症(相対リスク4.66,p=0.005)で有意に高値であった。MI(両群とも年間リスク<1%),血管死の年間リスクには群間有意差はみられなかった。
一次エンドポイント+大出血は抗凝固薬群で有意に抑制された(相対リスク1.41,p<0.0001)。
抗凝固薬群で試験開始時にすでに抗凝固薬を投与されていた症例では,それまでに抗凝固薬が投与されていなかった症例に比べ,一次エンドポイントの抑制効果が高い傾向がみられ(相対リスク1.50 vs 1.27,p=0.43),大出血のリスクが有意に低かった(相対リスク1.30 vs 0.59,p=0.028)。

●有害事象
全死亡はclopidogrel+aspirin群159例(年間リスク3.80%),抗凝固薬群158例(年間リスク3.76%)で,群間差はみられなかった(相対リスク1.01)。
大出血は101例(年間リスク2.42%)vs 93例(年間リスク2.21%)で群間差はみられなかった(相対リスク1.10)。一方,小出血は568例(年間リスク13.58%) vs 481例(年間リスク11.45%)で,clopidogrel+aspirin群にて有意に高リスクであった(相対リスク1.23,p=0.0009)。結果,全出血は644例(年間リスク15.40%) vs 555例(年間リスク13.21%)で,clopidogrel+aspirin群にて有意に高リスクであった(相対リスク1.21,p=0.001)。致死的出血は7例 vs 11例,頭蓋内出血(硬膜下血腫を含む)は11例 vs 21例(p=0.08)と,抗凝固薬群にて多かった。

文献: Connolly S, et al. and ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-12. pubmed
関連トライアル AAASPS 2003, ACTIVE A, ACTIVE W CHADS2 score, ACTIVE W INR control, ACTIVE W paroxysmal vs sustained, AFASAK 2 1999, AMADEUS, APPRAISE, BAFTA, CAPRIE 1996, CAPRIE 1999, CAPRIE 2000, CARESS, CAST-IST, CHARISMA, CHARISMA atrial fibrillation, CHARISMA bleeding complications, CHARISMA post hoc analysis, CHARISMA stroke severity, CHARISMA subgroup analysis, CLASSICS, COMMIT, CREDO, EAFT 1993, ESPRIT , Hylek EM et al, JAST, Lamberts M et al, MATCH, MATTIS, NASPEAF, ORBIT-AF, PROTECT AF, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1996, SPAF III 1998, SPAF III von Willebrand factor, SPORTIF III, TPT, TRITON-TIMI 38 PCI, 心房細動患者の脳卒中予防におけるwarfarinの心筋梗塞保護効果
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